Un estudio de eficacia y seguridad de imlifidasa en el tratamiento del rechazo mediado por anticuerpos en pacientes con trasplante renal
Estudio aleatorizado, abierto, multicéntrico, de control activo, eficacia y seguridad de imlifidasa en la eliminación de anticuerpos anti-HLA específicos del donante en el tratamiento del rechazo mediado por anticuerpos activos en pacientes con trasplante renal
El propósito de este estudio es investigar qué tan eficientemente el medicamento del estudio imlifidasa reduce la cantidad de anticuerpos específicos del donante (DSA) en comparación con la terapia de intercambio de plasma (PE), en pacientes que tienen un rechazo mediado por anticuerpos (AMR) activo o activo crónico después de Recientemente ha sido trasplantado de riñón. El propósito también es investigar y comparar la seguridad de estos dos tratamientos.
20 pacientes serán tratados con imlifidasa y 10 con PE.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Los anticuerpos contra los antígenos HLA tienen una fuerte correlación con la lesión y pérdida del aloinjerto. El tratamiento con imlifidasa, PE e inmunoabsorción (IA) tiene como objetivo reducir los niveles de anticuerpos.
Este estudio comparará la reducción en los niveles de DSA después del tratamiento con imlifidasa y PE en pacientes diagnosticados con RAM activa o activa crónica (según los criterios de Banff 2017) que tienen al menos un aumento del 25 % en la creatinina sérica en comparación con la última medición antes de la RAM ( Los pacientes con función del injerto retrasada y AMR dentro de los 10 días posteriores al trasplante de riñón pueden incluirse independientemente del nivel de creatinina sérica).
Los pacientes incluidos se aleatorizarán para recibir 1 dosis de imlifidasa (0,25 mg/kg) o de 5 a 10 sesiones de PE (IA puede reemplazar a PE a discreción del investigador). Todos los pacientes recibirán pulsos de metilprednisolona durante 3 días, comenzando antes del primer tratamiento, seguido de un programa de reducción gradual con prednisolona/prednisona. Los pacientes también recibirán dosis altas de IgIV 3 días después del tratamiento con imlifidasa o directamente después de la última EP. Además, se administrará una dosis única de rituximab 5 días después de completar la infusión de IgIV.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Berlin, Alemania, 13353
- Charité-Universitätsmedizin. Dept. of Nephrology and Medical Intensive Care
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Hannover, Alemania, 30625
- Medizinische Hochschule Hannover
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Adelaide, Australia, 5000
- Royal Adelaide Hospital
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Sydney, Australia
- Royal Prince Alfred Hospital
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Victoria
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Melbourne, Victoria, Australia, 3050
- The Royal Melbourne Hospital
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Vienna, Austria, 1090
- Universitätsklinik für Innere Medizin III, Klinische Abteilung für Nephrologie MUW
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California
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Los Angeles, California, Estados Unidos, 90048
- Cedars-Sinai Medical Center
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02115
- Brigham and Women Hospital
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Minnesota
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Rochester, Minnesota, Estados Unidos, 55905
- Mayo Clinic
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New York
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New York, New York, Estados Unidos, 10016
- New York University Grossman School of Medicine
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Bordeaux, Francia, 33076
- Hôpital Pellegrin
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Grenoble, Francia, 38043
- CHU Grenoble Alpes - Néphrologie, dialyse et transplantation
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Paris, Francia, 75475
- Hôpital Saint-Louis. Service de Néphrologie et Transplantation
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Paris, Francia, 75743
- Hôpital Necker - Service de Néphrologie - Transplantation
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Consentimiento informado firmado obtenido antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio
- Voluntad y capacidad para cumplir con el protocolo.
- Receptores de riñón de donante masculino y/o femenino con edad ≥18 años en el momento de la selección
- Presencia de DSA(s)
- Cumple con los criterios de Banff 2017 para RAM activa o crónica activa
- Aumento de al menos un 25 % en la creatinina sérica en comparación con el último valor individual tomado antes de la AMR. Los pacientes con función del injerto retrasada y AMR dentro de los 10 días posteriores al trasplante (confirmado por biopsia renal) pueden incluirse independientemente del nivel de creatinina sérica
- Mujeres en edad fértil que deseen o puedan usar al menos un método anticonceptivo altamente efectivo durante todo el estudio. En el contexto de este estudio, un método efectivo se define como aquel que resulta en una baja tasa de fallas (es decir, menos del 1% por año) cuando se usa consistente y correctamente.
- Hombres dispuestos a utilizar anticonceptivos de doble barrera desde el primer día de tratamiento hasta al menos 2 meses después de la dosis de imlifidasa, si no se abstienen
Criterio de exclusión:
- Tratamiento previo con imlifidasa
- Tratamiento previo con dosis altas de IgIV (2 g/kg) dentro de los 28 días anteriores a la inclusión
- Hembras lactantes o gestantes
- Resultados de laboratorio de detección de suero general significativamente anormales considerados inapropiados para su inclusión en el estudio por parte del investigador
- Ingesta de otros fármacos en investigación dentro de las 5 semividas (o similares) del producto antes de la inclusión
- Infección(es) activa(s) clínicamente relevante(s) a juicio del investigador
- Cualquier condición que, en opinión del investigador, podría aumentar el riesgo del sujeto al participar en el estudio, como deficiencia inmunitaria grave e insuficiencia cardíaca grave [Clase IV de la New York Heart Association (NYHA)] o enfermedad cardíaca grave no controlada
- Alergia/sensibilidad conocida a imlifidasa, IgIV y/o rituximab y los respectivos excipientes
- Paciente incapaz de tolerar el tratamiento con plasmaféresis o inmunoadsorción, a juicio del investigador
- No apto para participar en el estudio por cualquier otra razón a juicio del investigador
- Prueba PCR positiva para infección por virus SARS-CoV-2
- Diagnóstico actual o antecedentes de púrpura trombocitopénica trombótica (PTT), o antecedentes familiares conocidos de PTT
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Imlifidasa
Los sujetos asignados al azar al tratamiento con imlifidasa recibieron una dosis intravenosa de imlifidasa, 0,25 mg/kg, administrada durante 15 minutos.
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La imlifidasa es una enzima degradadora de inmunoglobulina G (IgG) de Streptococcus pyrogenes que escinde las 4 subclases humanas de IgG con estricta especificidad.
Otros nombres:
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Comparador activo: Intercambio de plasma
Los sujetos asignados al azar al tratamiento de recambio plasmático (PE) recibieron de 5 a 10 sesiones de PE, a juicio del investigador.
La inmunoadsorción (IA) podría sustituir a la PE, a criterio del investigador.
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El plasma del sujeto se extrae y se descarta y el sujeto recibe plasma de donante de reemplazo, albúmina o una combinación de albúmina y solución salina.
Se puede utilizar IA en lugar de PE a discreción del investigador.
La IA se logra haciendo pasar el plasma de un sujeto a través de columnas que se unen a inmunoglobulinas y luego el plasma se devuelve al sujeto.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Reducción máxima del nivel de anticuerpos específicos del donante (DSA) durante los 5 días posteriores al inicio del tratamiento
Periodo de tiempo: Inicio del tratamiento hasta 5 días después del inicio del tratamiento.
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Reducción máxima (%) en la suma de DSA en cualquier momento durante los 5 días siguientes al inicio del tratamiento. En los cálculos solo se incluyeron DSA con una intensidad de fluorescencia media (MFI) ≥1000 en el momento previo al tratamiento. Aclaración: Cuanto mayor sea el porcentaje máximo de reducción, menor será el nivel de dietas restante. |
Inicio del tratamiento hasta 5 días después del inicio del tratamiento.
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Reducción de los niveles de DSA después del tratamiento
Periodo de tiempo: Proyección hasta el día 180
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Los niveles de DSA se evaluaron en todas las visitas a lo largo del estudio.
Los resultados se presentan como reducción (%) desde el inicio.
Aclaración: Cuanto mayor sea el porcentaje de reducción, menor será el nivel de dietas restante.
Tenga en cuenta que un valor de reducción negativo representa un aumento en el nivel de DSA con respecto al valor inicial.
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Proyección hasta el día 180
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Niveles estimados de tasa de filtración glomerular (eGFR)
Periodo de tiempo: Proyección hasta el día 180
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La TFGe calculada a partir de la p-creatinina es una medida de la función renal.
La TFGe se evaluó en todas las visitas a lo largo del estudio.
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Proyección hasta el día 180
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Relación albúmina/creatinina en orina
Periodo de tiempo: Predosis hasta el día 180
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La relación albúmina/creatinina en la orina es una medida de la función renal.
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Predosis hasta el día 180
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Número de pacientes con pérdida del injerto dentro de los 180 días posteriores al tratamiento
Periodo de tiempo: Proyección hasta el día 180
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A lo largo del estudio se recopiló información sobre los pacientes que experimentaron pérdida del injerto.
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Proyección hasta el día 180
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Número de pacientes con signos o sin signos de glomerulopatía por trasplante el día 180
Periodo de tiempo: Día 180
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Las biopsias obtenidas 180 días después del tratamiento se analizaron en busca de signos de glomerulopatía.
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Día 180
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Número de pacientes con diferentes tipos de histopatología renal a lo largo del ensayo
Periodo de tiempo: Proyección, día 29 y día 180
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Las biopsias de riñón se evaluaron según los criterios de Banff (2017) en el momento de la selección (línea de base), el día 29 y el día 180. Abreviaturas: AMR = rechazo mediado por anticuerpos, CMR = rechazo mediado por células |
Proyección, día 29 y día 180
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Número de pacientes con RAM resuelta según la evaluación de los niveles de ácido ribonucleico mensajero (ARNm)
Periodo de tiempo: Proyección, día 29 y día 180
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Se tomaron biopsias de riñón en el momento de la selección, el día 29 y el día 180.
Los cambios con respecto al valor inicial en los niveles de ARNm se evaluaron como evidencia de RAM resuelta.
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Proyección, día 29 y día 180
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Número de sesiones de intercambio de plasma (PE) e inmunoadsorción (IA) administradas
Periodo de tiempo: Día 1 al Día 180
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El número total de sesiones de PE e IA administradas a cada grupo de tratamiento se presenta durante el ensayo completo (del día 1 al día 180) y durante el período: desde el inicio de la administración de IgIV hasta el día 180.
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Día 1 al Día 180
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Niveles séricos totales de inmunoglobulina G (IgG) hasta la administración de inmunoglobulina intravenosa (IgIV)
Periodo de tiempo: Predosis hasta el día 6
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Niveles séricos totales de IgG a lo largo del tiempo desde el tratamiento hasta la administración de IgIV. Tenga en cuenta que la IgIV se inició el día 4 (antes de la medición de 96 h) para el grupo de imlifidasa. |
Predosis hasta el día 6
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Número de pacientes con IgG intacta, IgG de escisión única (scIgG), fragmentos F(ab')2 después del tratamiento hasta la administración de IgIV
Periodo de tiempo: Inicio del tratamiento (día 1) hasta la administración de IgIV el día 4 (grupo imlifidasa) y hasta la administración de IgIV dentro del día 15 (grupo PE)
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La presencia de IgG, scIgG y F(ab')2 se analizó mediante electroforesis en gel de poliacrilamida con dodecilsulfato de sodio (SDS-PAGE)/transferencia Western. Es de destacar que la IgIV se administró el día 4 (antes de la medición de 96 h) a los pacientes tratados con imlifidasa. Por lo tanto, no se realizaron análisis más allá de este momento para este grupo. |
Inicio del tratamiento (día 1) hasta la administración de IgIV el día 4 (grupo imlifidasa) y hasta la administración de IgIV dentro del día 15 (grupo PE)
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Funcionalidad DSA determinada por el análisis C1q antes y después del tratamiento
Periodo de tiempo: Proyección hasta el día 6
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Un valor de MFI superior a 6000 es indicativo de fijación del complemento.
El análisis de la funcionalidad de DSA evaluado como niveles medios de MFI se realizó antes y después del tratamiento.
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Proyección hasta el día 6
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Perfil farmacocinético (PK) de imlifidasa: Cmax
Periodo de tiempo: Predosis, 30 min, 1 h, 2 h, 6 h, 24 h, 48 h, 72 h, 96 h, Día 6, Día 8, Día 1 y Día 15
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Cmax = concentración plasmática máxima observada de imlifidasa después de la dosificación
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Predosis, 30 min, 1 h, 2 h, 6 h, 24 h, 48 h, 72 h, 96 h, Día 6, Día 8, Día 1 y Día 15
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Perfil farmacocinético de imlifidasa: Tmax
Periodo de tiempo: Predosis, 30 min, 1 h, 2 h, 6 h, 24 h, 48 h, 72 h, 96 h, Día 6, Día 8, Día 1 y Día 15
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Tmax = Punto de tiempo para la concentración plasmática máxima observada de imlifidasa después de la dosificación
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Predosis, 30 min, 1 h, 2 h, 6 h, 24 h, 48 h, 72 h, 96 h, Día 6, Día 8, Día 1 y Día 15
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Perfil farmacocinético de imlifidasa: t1/2
Periodo de tiempo: Predosis, 30 min, 1 h, 2 h, 6 h, 24 h, 48 h, 72 h, 96 h, Día 6, Día 8, Día 1 y Día 15
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t1/2 = vida media terminal de la imlifidasa (se refiere al tiempo necesario para que la concentración plasmática de un fármaco disminuya en un 50%). Hay diferentes modelos matemáticos disponibles para describir cómo se adsorben, distribuyen, metabolizan y eliminan los fármacos del organismo.
La curva tiempo-concentración de la imlifidasa podría ajustarse al llamado modelo de dos compartimentos.
Este modelo divide el cuerpo en un compartimento central y otro periférico.
El compartimento central está formado por plasma y tejidos donde la distribución es rápida y el periférico está formado por tejidos donde la distribución del fármaco es más lenta.
Como resultado, la eliminación de la imlifidasa consta de una fase inicial con una vida media corta (alfa-t1/2) y una fase de eliminación con una vida media más larga (beta-t1/2).
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Predosis, 30 min, 1 h, 2 h, 6 h, 24 h, 48 h, 72 h, 96 h, Día 6, Día 8, Día 1 y Día 15
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Perfil farmacocinético de imlifidasa: AUC
Periodo de tiempo: Predosis, 30 min, 1 h, 2 h, 6 h, 24 h, 48 h, 72 h, 96 h, Día 6, Día 8, Día 1 y Día 15
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Área bajo la curva de concentración plasmática de imlifidasa frente a tiempo (AUC)
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Predosis, 30 min, 1 h, 2 h, 6 h, 24 h, 48 h, 72 h, 96 h, Día 6, Día 8, Día 1 y Día 15
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Perfil farmacocinético de imlifidasa: CL
Periodo de tiempo: Predosis, 30 min, 1 h, 2 h, 6 h, 24 h, 48 h, 72 h, 96 h, Día 6, Día 8, Día 1 y Día 15
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El aclaramiento (CL) de imlifidasa significa el volumen de sangre que se elimina de imlifidasa por unidad de tiempo.
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Predosis, 30 min, 1 h, 2 h, 6 h, 24 h, 48 h, 72 h, 96 h, Día 6, Día 8, Día 1 y Día 15
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Perfil farmacocinético de imlifidasa: volumen de distribución (V)
Periodo de tiempo: Predosis, 30 min, 1 h, 2 h, 6 h, 24 h, 48 h, 72 h, 96 h, Día 6, Día 8, Día 1 y Día 15
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Vss = volumen de distribución asociado con el estado estacionario VZ = volumen de distribución asociado con la fase de eliminación
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Predosis, 30 min, 1 h, 2 h, 6 h, 24 h, 48 h, 72 h, 96 h, Día 6, Día 8, Día 1 y Día 15
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Concentración de anticuerpos antidrogas (ADA)
Periodo de tiempo: Proyección hasta el día 180
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Se recogieron y analizaron muestras para detectar la presencia de IgG antiimlifidasa durante todo el estudio. La imlifidasa es una enzima que degrada la IgG de Streptococcus pyogenes. Los pacientes que estuvieron expuestos a Streptococcus antes de participar en este ensayo dieron positivo en ADA también antes de la exposición a imlifidasa. |
Proyección hasta el día 180
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Director de estudio: Clinical Operations, Hansa Biopharma AB
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Otros números de identificación del estudio
- 16-HMedIdeS-12
- 2018-000022-66 (Número EudraCT)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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