Une étude d'efficacité et d'innocuité de l'Imlifidase dans le traitement du rejet médié par les anticorps chez les patients transplantés rénaux
Une étude randomisée, ouverte, multicentrique, à contrôle actif, d'efficacité et d'innocuité de l'Imlifidase dans l'élimination des anticorps anti-HLA spécifiques du donneur dans le traitement du rejet actif médié par les anticorps chez les patients transplantés rénaux
Le but de cette étude est d'étudier l'efficacité avec laquelle le médicament à l'étude, l'imlifidase, réduit la quantité d'anticorps spécifiques du donneur (DSA) par rapport à la thérapie d'échange plasmatique (EP), chez les patients qui ont un rejet actif ou chronique actif médié par les anticorps (AMR) après récemment subi une greffe de rein. Le but est également d'étudier et de comparer la sécurité de ces deux traitements.
20 patients seront traités par imlifidase et 10 par EP.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Les anticorps dirigés contre les antigènes HLA ont une forte corrélation avec les lésions et les pertes d'allogreffe. Les traitements par imlifidase, PE et immunoabsorption (IA) visent tous à réduire les taux d'anticorps.
Cette étude comparera la réduction des taux de DSA après traitement par imlifidase et EP chez des patients diagnostiqués avec une RAM active ou chronique (selon les critères de Banff 2017) ayant au moins une augmentation de 25 % de la créatinine sérique par rapport à la dernière mesure avant la RAM ( Les patients présentant un retard de fonction du greffon et une RAM dans les 10 jours suivant la transplantation rénale peuvent être inclus quel que soit le taux de créatinine sérique).
Les patients inclus seront randomisés pour recevoir soit 1 dose d'imlifidase (0,25 mg/kg) soit 5 à 10 séances d'EP (l'IA peut remplacer l'EP à la discrétion de l'investigateur). Tous les patients recevront de la méthylprednisolone pulsée pendant 3 jours, en commençant avant le 1er traitement, suivi d'un schéma décroissant avec de la prednisolone/prednisone. Les patients recevront également des IgIV à forte dose 3 jours après le traitement par imlifidase ou directement après la dernière EP. De plus, une dose unique de rituximab sera administrée 5 jours après la fin de la perfusion d'IgIV.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Berlin, Allemagne, 13353
- Charité-Universitätsmedizin. Dept. of Nephrology and Medical Intensive Care
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Hannover, Allemagne, 30625
- Medizinische Hochschule Hannover
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Adelaide, Australie, 5000
- Royal Adelaide Hospital
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Sydney, Australie
- Royal Prince Alfred Hospital
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Victoria
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Melbourne, Victoria, Australie, 3050
- The Royal Melbourne Hospital
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Bordeaux, France, 33076
- Hôpital Pellegrin
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Grenoble, France, 38043
- CHU Grenoble Alpes - Néphrologie, dialyse et transplantation
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Paris, France, 75475
- Hôpital Saint-Louis. Service de Néphrologie et Transplantation
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Paris, France, 75743
- Hôpital Necker - Service de Néphrologie - Transplantation
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Vienna, L'Autriche, 1090
- Universitätsklinik für Innere Medizin III, Klinische Abteilung für Nephrologie MUW
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California
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Los Angeles, California, États-Unis, 90048
- Cedars-Sinai Medical Center
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, États-Unis, 02115
- Brigham and Women Hospital
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Minnesota
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Rochester, Minnesota, États-Unis, 55905
- Mayo Clinic
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New York
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New York, New York, États-Unis, 10016
- New York University Grossman School of Medicine
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Consentement éclairé signé obtenu avant toute procédure liée à l'étude
- Volonté et capacité de se conformer au protocole
- Receveurs de rein de donneur masculin et / ou féminin âgés de ≥ 18 ans au moment du dépistage
- Présence de DSA
- Répondre aux critères de Banff 2017 pour la RAM active ou chronique active
- Augmentation d'au moins 25 % de la créatinine sérique par rapport à la dernière valeur individuelle prise avant l'AMR. Les patients présentant un retard de la fonction du greffon et une RAM dans les 10 jours suivant la greffe (confirmée par une biopsie rénale) peuvent être inclus quel que soit le taux de créatinine sérique
- Femmes en âge de procréer désireuses ou capables d'utiliser au moins une méthode contraceptive hautement efficace tout au long de l'étude. Dans le cadre de cette étude, une méthode efficace est définie comme celle qui entraîne un faible taux d'échec (c'est-à-dire moins de 1 % par an) lorsqu'elle est utilisée de manière cohérente et correcte.
- Hommes désireux d'utiliser une contraception à double barrière dès le premier jour de traitement jusqu'à au moins 2 mois après la dose d'imlifidase, s'ils ne sont pas abstinents
Critère d'exclusion:
- Traitement antérieur par imlifidase
- Traitement antérieur par IgIV à forte dose (2 g/kg) dans les 28 jours précédant l'inclusion
- Femelles allaitantes ou gestantes
- Résultats de laboratoire de dépistage sérique général significativement anormaux jugés inappropriés pour l'inclusion dans l'étude par l'investigateur
- Prise d'autres médicaments expérimentaux dans les 5 demi-vies (ou similaires) du produit avant l'inclusion
- Infection(s) active(s) cliniquement pertinente(s) jugée(s) par l'investigateur
- Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait augmenter le risque du sujet en participant à l'étude, telle qu'un déficit immunitaire sévère et une insuffisance cardiaque sévère [New York Heart Association (NYHA) Classe IV] ou une maladie cardiaque sévère non contrôlée
- Allergie/sensibilité connue à l'imlifidase, à l'IgIV et/ou au rituximab et aux excipients respectifs
- Patient incapable de tolérer un traitement par plasmaphérèse ou immunoadsorption, à en juger par l'investigateur
- Inapte à participer à l'étude pour toute autre raison jugée par l'investigateur
- Test PCR positif pour l'infection par le virus SARS-CoV-2
- Diagnostic actuel ou antécédents de purpura thrombocytopénique thrombotique (PTT), ou antécédents familiaux connus de PTT
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Imlifidase
Les sujets randomisés pour recevoir un traitement par imlifidase ont reçu une dose intraveineuse d'imlifidase, 0,25 mg/kg, administrée en 15 minutes.
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L'imlifidase est une enzyme dégradant les immunoglobulines G (IgG) de Streptococcus pyrogenes qui clive les 4 sous-classes humaines d'IgG avec une spécificité stricte.
Autres noms:
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Comparateur actif: Échange de plasma
Les sujets randomisés pour un traitement par échange plasmatique (EP) ont reçu 5 à 10 séances d'EP, selon le jugement de l'investigateur.
L'immunoadsorption (IA) pourrait remplacer la PE, à la discrétion de l'investigateur.
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Le plasma du sujet est retiré et jeté et le sujet reçoit du plasma de donneur de remplacement, de l'albumine ou une combinaison d'albumine et de solution saline.
L'IA peut être utilisée à la place de la PE à la discrétion de l'enquêteur.
L'IA est obtenue en faisant passer le plasma d'un sujet sur des colonnes qui se lient aux immunoglobulines, puis le plasma est renvoyé au sujet.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Réduction maximale du taux d'anticorps spécifiques du donneur (DSA) pendant les 5 jours suivant le début du traitement
Délai: Début du traitement jusqu'à 5 jours après le début du traitement
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Réduction maximale (%) de la somme des DSA à tout moment au cours des 5 jours suivant le début du traitement. Seuls les DSA avec une intensité de fluorescence moyenne (MFI) ≥ 1 000 au prétraitement ont été inclus dans les calculs. Clarification : plus le pourcentage de réduction maximum est élevé, plus le niveau DSA restant est faible. |
Début du traitement jusqu'à 5 jours après le début du traitement
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Réduction des niveaux de DSA après le traitement
Délai: Dépistage jusqu'au jour 180
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Les niveaux de DSA ont été évalués à toutes les visites tout au long de l'étude.
Les résultats sont présentés sous forme de réduction (%) par rapport à la ligne de base.
Clarification : plus le pourcentage de réduction est élevé, plus le niveau de DSA restant est faible.
Veuillez noter qu'une valeur de réduction négative représente une augmentation du niveau de DSA par rapport à la valeur de référence.
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Dépistage jusqu'au jour 180
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Niveaux estimés du taux de filtration glomérulaire (DFGe)
Délai: Dépistage jusqu'au jour 180
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Le DFGe calculé à partir de la p-créatinine est une mesure de la fonction rénale.
Le DFGe a été évalué à toutes les visites tout au long de l'étude.
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Dépistage jusqu'au jour 180
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Rapport albumine/créatinine urinaire
Délai: Pré-dose jusqu'au jour 180
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Le rapport albumine/créatinine dans l’urine est une mesure de la fonction rénale.
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Pré-dose jusqu'au jour 180
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Nombre de patients présentant une perte de greffon dans les 180 jours suivant le traitement
Délai: Dépistage jusqu'au jour 180
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Des informations sur les patients ayant subi une perte de greffon ont été collectées tout au long de l'étude.
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Dépistage jusqu'au jour 180
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Nombre de patients présentant des signes ou aucun signe de glomérulopathie de transplantation au jour 180
Délai: Jour 180
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Les biopsies recueillies 180 jours après le traitement ont été analysées à la recherche de signes de glomérulopathie.
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Jour 180
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Nombre de patients présentant différents types d'histopathologie rénale tout au long de l'essai
Délai: Dépistage, jour 29 et jour 180
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Les biopsies rénales ont été évaluées selon les critères de Banff (2017) lors de la sélection (référence), aux jours 29 et 180. Abréviations : AMR=Rejet médié par les anticorps, CMR=rejet médié par les cellules |
Dépistage, jour 29 et jour 180
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Nombre de patients atteints de RAM résolue, évalué par les niveaux d'acide ribonucléique messager (ARNm)
Délai: Dépistage, jour 29 et jour 180
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Des biopsies rénales ont été réalisées lors du dépistage, aux jours 29 et 180.
Les changements par rapport à la valeur initiale des niveaux d’ARNm ont été évalués comme preuve d’une RAM résolue.
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Dépistage, jour 29 et jour 180
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Nombre de séances d'échange de plasma (PE) et d'immunoadsorption (IA) administrées
Délai: Jour 1 au jour 180
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Le nombre total de séances de PE et d'IA administrées à chaque groupe de traitement est présenté pendant l'essai complet (du jour 1 au jour 180) et pour la période : du début de l'administration d'IgIV au jour 180.
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Jour 1 au jour 180
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Taux sériques totaux d'immunoglobulines G (IgG) jusqu'à l'administration d'immunoglobulines intraveineuses (IgIV)
Délai: Pré-dose jusqu'au jour 6
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Taux sériques totaux d'IgG au fil du temps après le traitement jusqu'à l'administration d'IgG IV. Veuillez noter que les IgIV ont été initiées le jour 4 (avant la mesure de 96 h) pour le groupe imlifidase. |
Pré-dose jusqu'au jour 6
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Nombre de patients présentant des fragments d'IgG intactes, d'IgG simples (scIgG) et de F(ab')2 après le traitement jusqu'à l'administration d'IgIV
Délai: Début du traitement (Jour 1) jusqu'à l'administration d'IgIV au Jour 4 (groupe imlifidase) et jusqu'à l'administration d'IgIV au jour 15 (groupe PE)
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La présence d'IgG, de scIgG et de F(ab')2 a été analysée par électrophorèse sur gel de polyacrylamide de dodécylsulfate de sodium (SDS-PAGE)/Western blot. Il convient de noter que les IgIV ont été administrées le jour 4 (avant la mesure de 96 h) aux patients traités par imlifidase. Par conséquent, aucune analyse au-delà de cette période n’a été effectuée pour ce groupe. |
Début du traitement (Jour 1) jusqu'à l'administration d'IgIV au Jour 4 (groupe imlifidase) et jusqu'à l'administration d'IgIV au jour 15 (groupe PE)
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Fonctionnalité DSA déterminée par analyse C1q avant et après traitement
Délai: Dépistage jusqu'au jour 6
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Une valeur MFI supérieure à 6 000 indique une fixation du complément.
L'analyse de la fonctionnalité DSA évaluée en termes de niveaux moyens de MFI a été effectuée avant et après le traitement.
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Dépistage jusqu'au jour 6
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Profil pharmacocinétique (PK) de l'imlifidase : Cmax
Délai: Pré-dose, 30 min, 1 h, 2 h, 6 h, 24 h, 48 h, 72 h, 96 h, jour 6, jour 8, jour 1 et jour 15
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Cmax = Concentration plasmatique maximale observée d'imlifidase après l'administration
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Pré-dose, 30 min, 1 h, 2 h, 6 h, 24 h, 48 h, 72 h, 96 h, jour 6, jour 8, jour 1 et jour 15
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Profil pharmacocinétique de l'imlifidase : Tmax
Délai: Pré-dose, 30 min, 1 h, 2 h, 6 h, 24 h, 48 h, 72 h, 96 h, jour 6, jour 8, jour 1 et jour 15
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Tmax = Moment de la concentration plasmatique maximale observée d'imlifidase après l'administration
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Pré-dose, 30 min, 1 h, 2 h, 6 h, 24 h, 48 h, 72 h, 96 h, jour 6, jour 8, jour 1 et jour 15
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Profil pharmacocinétique de l'imlifidase : t1/2
Délai: Pré-dose, 30 min, 1 h, 2 h, 6 h, 24 h, 48 h, 72 h, 96 h, jour 6, jour 8, jour 1 et jour 15
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t1/2 = demi-vie terminale de l'imlifidase (fait référence au temps nécessaire pour que la concentration plasmatique d'un médicament diminue de 50 %). Différents modèles mathématiques sont disponibles pour décrire comment les médicaments sont adsorbés, distribués, métabolisés et éliminés de l'organisme.
La courbe temps-concentration de l'imlifidase pourrait être adaptée au modèle dit à 2 compartiments.
Ce modèle divise le corps en un compartiment central et un compartiment périphérique.
Le compartiment central est constitué du plasma et des tissus où la distribution est rapide et le compartiment périphérique est constitué de tissus où la distribution du médicament est plus lente.
En conséquence, l'élimination de l'imlifidase comprend une phase initiale avec une demi-vie courte (alpha-t1/2) et une phase d'élimination avec une demi-vie plus longue (bêta-t1/2).
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Pré-dose, 30 min, 1 h, 2 h, 6 h, 24 h, 48 h, 72 h, 96 h, jour 6, jour 8, jour 1 et jour 15
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Profil pharmacocinétique de l'imlifidase : ASC
Délai: Pré-dose, 30 min, 1 h, 2 h, 6 h, 24 h, 48 h, 72 h, 96 h, jour 6, jour 8, jour 1 et jour 15
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Aire sous la courbe de concentration plasmatique d'imlifidase en fonction du temps (ASC)
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Pré-dose, 30 min, 1 h, 2 h, 6 h, 24 h, 48 h, 72 h, 96 h, jour 6, jour 8, jour 1 et jour 15
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Profil pharmacocinétique de l'imlifidase : CL
Délai: Pré-dose, 30 min, 1 h, 2 h, 6 h, 24 h, 48 h, 72 h, 96 h, jour 6, jour 8, jour 1 et jour 15
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La clairance (CL) de l'imlifidase désigne le volume de sang débarrassé de l'imlifidase par unité de temps.
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Pré-dose, 30 min, 1 h, 2 h, 6 h, 24 h, 48 h, 72 h, 96 h, jour 6, jour 8, jour 1 et jour 15
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Profil pharmacocinétique de l'imlifidase : volume de distribution (V)
Délai: Pré-dose, 30 min, 1 h, 2 h, 6 h, 24 h, 48 h, 72 h, 96 h, jour 6, jour 8, jour 1 et jour 15
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Vss = volume de distribution associé à l'état d'équilibre VZ = volume de distribution associé à la phase d'élimination
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Pré-dose, 30 min, 1 h, 2 h, 6 h, 24 h, 48 h, 72 h, 96 h, jour 6, jour 8, jour 1 et jour 15
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Concentration d'anticorps anti-médicaments (ADA)
Délai: Dépistage jusqu'au jour 180
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Des échantillons ont été collectés et analysés pour détecter la présence d'IgG anti-imlifidase tout au long de l'étude. L'imlifidase est une enzyme dégradant les IgG de Streptococcus pyogenes. Les patients qui ont été exposés à Streptococcus avant de participer à cet essai ont également été testés positifs à l'ADA avant l'exposition à l'imlifidase. |
Dépistage jusqu'au jour 180
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Directeur d'études: Clinical Operations, Hansa Biopharma AB
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Autres numéros d'identification d'étude
- 16-HMedIdeS-12
- 2018-000022-66 (Numéro EudraCT)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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