Um estudo de eficácia e segurança da imlifidase no tratamento da rejeição mediada por anticorpos em pacientes com transplante renal
Um estudo randomizado, aberto, multicêntrico, de controle ativo, eficácia e segurança da imlifidase na eliminação de anticorpos anti-HLA específicos do doador no tratamento da rejeição mediada por anticorpos ativos em pacientes com transplante renal
O objetivo deste estudo é investigar com que eficiência a medicação do estudo imlifidase reduz a quantidade de anticorpos específicos do doador (DSA) em comparação com a terapia de plasmaférese (PE), em pacientes que têm uma rejeição ativa ou crônica mediada por anticorpos (AMR) após recém-transplantado de rim. O objetivo também é investigar e comparar a segurança desses dois tratamentos.
20 pacientes serão tratados com imlifidase e 10 com PE.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Anticorpos para antígenos HLA têm uma forte correlação com lesão e perda do aloenxerto. O tratamento com imlifidase, PE e imunoabsorção (IA) visa reduzir os níveis de anticorpos.
Este estudo irá comparar a redução nos níveis de DSA após o tratamento com imlifidase e PE em pacientes diagnosticados com AMR ativa ou crônica ativa (de acordo com os critérios de Banff 2017) com pelo menos 25% de aumento na creatinina sérica em comparação com a última medição antes da AMR ( Pacientes com função retardada do enxerto e RAM dentro de 10 dias após o transplante renal podem ser incluídos independentemente do nível de creatinina sérica).
Os pacientes incluídos serão randomizados para receber 1 dose de imlifidase (0,25 mg/kg) ou 5-10 sessões de EPs (IA pode substituir PE a critério do investigador). Todos os pacientes receberão pulso de metilprednisolona por 3 dias, começando antes do 1º tratamento, seguido por um esquema de redução gradual com prednisolona/prednisona. Os pacientes também receberão altas doses de IVIg 3 dias após o tratamento com imlifidase ou diretamente após o último EP. Além disso, uma dose única de rituximabe será administrada 5 dias após a infusão completa de IVIg.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Berlin, Alemanha, 13353
- Charité-Universitätsmedizin. Dept. of Nephrology and Medical Intensive Care
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Hannover, Alemanha, 30625
- Medizinische Hochschule Hannover
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Adelaide, Austrália, 5000
- Royal Adelaide Hospital
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Sydney, Austrália
- Royal Prince Alfred Hospital
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Victoria
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Melbourne, Victoria, Austrália, 3050
- The Royal Melbourne Hospital
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California
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Los Angeles, California, Estados Unidos, 90048
- Cedars-Sinai Medical Center
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02115
- Brigham and Women Hospital
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Minnesota
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Rochester, Minnesota, Estados Unidos, 55905
- Mayo Clinic
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New York
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New York, New York, Estados Unidos, 10016
- New York University Grossman School of Medicine
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Bordeaux, França, 33076
- Hôpital Pellegrin
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Grenoble, França, 38043
- CHU Grenoble Alpes - Néphrologie, dialyse et transplantation
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Paris, França, 75475
- Hôpital Saint-Louis. Service de Néphrologie et Transplantation
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Paris, França, 75743
- Hôpital Necker - Service de Néphrologie - Transplantation
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Vienna, Áustria, 1090
- Universitätsklinik für Innere Medizin III, Klinische Abteilung für Nephrologie MUW
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Consentimento informado assinado obtido antes de qualquer procedimento relacionado ao estudo
- Vontade e capacidade de cumprir o protocolo
- Receptores de rim de doadores masculinos e/ou femininos com idade ≥18 anos no momento da triagem
- Presença de DSA(s)
- Atende aos critérios de Banff 2017 para RAM ativa ou crônica ativa
- Pelo menos 25% de aumento na creatinina sérica em comparação com o último valor individual medido antes da RAM. Pacientes com função retardada do enxerto e RAM dentro de 10 dias após o transplante (confirmada por biópsia renal) podem ser incluídos independentemente do nível de creatinina sérica
- Mulheres com potencial para engravidar dispostas ou aptas a usar pelo menos um método anticoncepcional altamente eficaz durante o estudo. No contexto deste estudo, um método eficaz é definido como aquele que resulta em baixa taxa de falha (ou seja, menos de 1% ao ano) quando usado de forma consistente e correta
- Homens dispostos a usar contracepção de barreira dupla desde o primeiro dia de tratamento até pelo menos 2 meses após a dose de imlifidase, se não abstinentes
Critério de exclusão:
- Tratamento prévio com imlifidase
- Tratamento anterior de alta dose de IVIg (2 g/kg) dentro de 28 dias antes da inclusão
- Mulheres lactantes ou grávidas
- Resultados laboratoriais de triagem de soro geral significativamente anormais considerados inadequados para inclusão no estudo pelo investigador
- Ingestão de outras drogas experimentais dentro de 5 meias-vidas (ou similares) do produto antes da inclusão
- Infecção(ões) ativa(s) clinicamente relevante(s) conforme julgado pelo investigador
- Qualquer condição que, na opinião do investigador, possa aumentar o risco do sujeito ao participar do estudo, como deficiência imunológica grave e insuficiência cardíaca grave [New York Heart Association (NYHA) Classe IV] ou doença cardíaca grave descontrolada
- Alergia/sensibilidade conhecida à imlifidase, IVIg e/ou rituximabe e seus respectivos excipientes
- Paciente incapaz de tolerar o tratamento com plasmaférese ou imunoadsorção, conforme julgado pelo investigador
- Inadequado para participar do estudo por qualquer outro motivo, conforme julgado pelo investigador
- Teste de PCR positivo para infecção pelo vírus SARS-CoV-2
- Diagnóstico atual ou história de púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) ou história familiar conhecida de PTT
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Imlifidase
Os indivíduos randomizados para tratamento com imlifidase receberam uma dose intravenosa de imlifidase, 0,25 mg/kg, administrada durante 15 minutos.
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A imlifidase é uma enzima que degrada a imunoglobulina G (IgG) de Streptococcus pyrogenes que cliva todas as 4 subclasses humanas de IgG com especificidade estrita.
Outros nomes:
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Comparador Ativo: Troca de plasma
Os indivíduos randomizados para tratamento de plasmaférese (PE) receberam de 5 a 10 sessões de EF, conforme avaliado pelo investigador.
A imunoadsorção (IA) poderia substituir a PE, a critério do investigador.
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O plasma do sujeito é removido e descartado e o sujeito recebe plasma de doador de reposição, albumina ou uma combinação de albumina e solução salina.
IA pode ser usada em vez de PE, a critério do investigador.
IA é obtida passando o plasma de um sujeito por colunas que ligam imunoglobulinas e então o plasma é devolvido ao sujeito.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Redução máxima no nível de anticorpos específicos do doador (DSA) durante os 5 dias após o início do tratamento
Prazo: Início do tratamento até 5 dias após o início do tratamento
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Redução máxima (%) na soma do DSA em qualquer momento durante os 5 dias seguintes ao início do tratamento. Apenas DSA com intensidade média de fluorescência (MFI) ≥1000 no pré-tratamento foram incluídos nos cálculos. Esclarecimento: Quanto maior o percentual máximo de redução, menor o nível restante de DSA. |
Início do tratamento até 5 dias após o início do tratamento
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Redução nos níveis de DSA após o tratamento
Prazo: Triagem até o dia 180
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Os níveis de DSA foram avaliados em todas as visitas ao longo do estudo.
Os resultados são apresentados como redução (%) em relação à linha de base.
Esclarecimento: Quanto maior o percentual de redução, menor o nível restante de DSA.
Observe que um valor de redução negativo representa um aumento no nível de DSA em relação à linha de base.
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Triagem até o dia 180
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Níveis estimados de taxa de filtração glomerular (eGFR)
Prazo: Triagem até o dia 180
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A TFGe calculada a partir da p-creatinina é uma medida da função renal.
A TFGe foi avaliada em todas as visitas ao longo do estudo.
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Triagem até o dia 180
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Proporção Albumina/Creatinina na Urina
Prazo: Pré-dose até o dia 180
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A relação albumina/creatinina na urina é uma medida da função renal.
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Pré-dose até o dia 180
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Número de pacientes com perda de enxerto em 180 dias de tratamento
Prazo: Triagem até o dia 180
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Informações sobre pacientes que sofreram perda do enxerto foram coletadas ao longo do estudo.
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Triagem até o dia 180
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Número de pacientes com sinais ou sem sinais de glomerulopatia de transplante no dia 180
Prazo: Dia 180
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Biópsias coletadas 180 dias após o tratamento foram analisadas quanto a sinais de glomerulopatia.
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Dia 180
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Número de pacientes com diferentes tipos de histopatologia renal ao longo do ensaio
Prazo: Triagem, Dia 29 e Dia 180
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As biópsias renais foram avaliadas de acordo com os critérios de Banff (2017) na triagem (linha de base), no dia 29 e no dia 180. Abreviaturas: AMR = rejeição mediada por anticorpos, CMR = rejeição mediada por células |
Triagem, Dia 29 e Dia 180
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Número de pacientes com RAM resolvida conforme avaliado pelos níveis de ácido ribonucleico mensageiro (mRNA)
Prazo: Triagem, dia 29 e dia 180
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Biópsias renais foram realizadas na triagem, no dia 29 e no dia 180.
As alterações da linha de base nos níveis de mRNA foram avaliadas como evidência de RAM resolvida.
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Triagem, dia 29 e dia 180
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Número de sessões administradas de troca de plasma (PE) e imunoadsorção (IA)
Prazo: Dia 1 ao Dia 180
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O número total de sessões de PE e IA administradas para cada grupo de tratamento é apresentado durante o ensaio completo (Dia 1 ao Dia 180) e para o período: início da administração de IVIg até o Dia 180.
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Dia 1 ao Dia 180
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Níveis séricos totais de imunoglobulina G (IgG) até a administração de imunoglobulina intravenosa (IVIg)
Prazo: Pré-dose até o dia 6
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Níveis séricos totais de IgG ao longo do tempo após o tratamento até a administração de IVIg. Observe que a IVIg foi iniciada no Dia 4 (antes da medição de 96 horas) para o grupo imlifidase. |
Pré-dose até o dia 6
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Número de pacientes com IgG intacta, IgG de clivagem única (scIgG), fragmentos F(ab')2 após o tratamento até a administração de IVIg
Prazo: Início do tratamento (Dia 1) até a administração de IVIg no Dia 4 (grupo imlifidase) e até a administração de IVIg no Dia 15 (grupo PE)
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A presença de IgG, scIgG e F(ab')2 foi analisada utilizando eletroforese em gel de poliacrilamida com dodecilsulfato de sódio (SDS-PAGE)/western blot. É digno de nota que a IVIg foi administrada no Dia 4 (antes da medição de 96 horas) a pacientes tratados com imlifidase. Portanto, nenhuma análise além deste ponto de tempo foi realizada para este grupo. |
Início do tratamento (Dia 1) até a administração de IVIg no Dia 4 (grupo imlifidase) e até a administração de IVIg no Dia 15 (grupo PE)
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Funcionalidade DSA determinada pela análise C1q pré e pós-tratamento
Prazo: Triagem até o dia 6
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Um valor de MFI acima de 6.000 é indicativo de fixação de complemento.
A análise da funcionalidade do DSA avaliada como níveis médios de MFI foi feita antes e depois do tratamento.
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Triagem até o dia 6
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Perfil farmacocinético (PK) da imlifidase: Cmax
Prazo: Pré-dose, 30 min, 1 h, 2 h, 6 h, 24 h, 48 h, 72 h, 96 h, Dia 6, Dia 8, Dia 1 e Dia 15
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Cmax = concentração plasmática máxima observada de imlifidase após a administração
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Pré-dose, 30 min, 1 h, 2 h, 6 h, 24 h, 48 h, 72 h, 96 h, Dia 6, Dia 8, Dia 1 e Dia 15
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Perfil PK da Imlifidase: Tmax
Prazo: Pré-dose, 30 min, 1 h, 2 h, 6 h, 24 h, 48 h, 72 h, 96 h, Dia 6, Dia 8, Dia 1 e Dia 15
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Tmax = Ponto de tempo para concentração plasmática máxima observada de imlifidase após dosagem
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Pré-dose, 30 min, 1 h, 2 h, 6 h, 24 h, 48 h, 72 h, 96 h, Dia 6, Dia 8, Dia 1 e Dia 15
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Perfil PK da Imlifidase: t1/2
Prazo: Pré-dose, 30 min, 1 h, 2 h, 6 h, 24 h, 48 h, 72 h, 96 h, Dia 6, Dia 8, Dia 1 e Dia 15
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t1/2 = meia-vida terminal da imlifidase (refere-se ao tempo necessário para que a concentração plasmática de um medicamento diminua em 50%). Diferentes modelos matemáticos estão disponíveis para descrever como os medicamentos são adsorvidos, distribuídos, metabolizados e eliminados do corpo.
A curva tempo-concentração da imlifidase poderia ser ajustada ao chamado modelo de 2 compartimentos.
Este modelo divide o corpo em um compartimento central e um periférico.
O compartimento central consiste no plasma e tecidos onde a distribuição é rápida e o periférico consiste em tecidos onde a distribuição do medicamento é mais lenta.
Como resultado, a eliminação da imlifidase consiste numa fase inicial com semi-vida curta (alfa-t1/2) e numa fase de eliminação com semi-vida mais longa (beta-t1/2).
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Pré-dose, 30 min, 1 h, 2 h, 6 h, 24 h, 48 h, 72 h, 96 h, Dia 6, Dia 8, Dia 1 e Dia 15
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Perfil PK da Imlifidase: AUC
Prazo: Pré-dose, 30 min, 1 h, 2 h, 6 h, 24 h, 48 h, 72 h, 96 h, Dia 6, Dia 8, Dia 1 e Dia 15
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Área sob a curva de concentração plasmática de imlifidase versus tempo (AUC)
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Pré-dose, 30 min, 1 h, 2 h, 6 h, 24 h, 48 h, 72 h, 96 h, Dia 6, Dia 8, Dia 1 e Dia 15
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Perfil PK da Imlifidase: CL
Prazo: Pré-dose, 30 min, 1 h, 2 h, 6 h, 24 h, 48 h, 72 h, 96 h, Dia 6, Dia 8, Dia 1 e Dia 15
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A depuração (CL) da imlifidase significa o volume de sangue eliminado da imlifidase por unidade de tempo.
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Pré-dose, 30 min, 1 h, 2 h, 6 h, 24 h, 48 h, 72 h, 96 h, Dia 6, Dia 8, Dia 1 e Dia 15
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Perfil PK da Imlifidase: Volume de Distribuição (V)
Prazo: Pré-dose, 30 min, 1 h, 2 h, 6 h, 24 h, 48 h, 72 h, 96 h, Dia 6, Dia 8, Dia 1 e Dia 15
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Vss = volume de distribuição associado ao estado estacionário VZ = volume de distribuição associado à fase de eliminação
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Pré-dose, 30 min, 1 h, 2 h, 6 h, 24 h, 48 h, 72 h, 96 h, Dia 6, Dia 8, Dia 1 e Dia 15
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Concentração de Anticorpos Antidrogas (ADAs)
Prazo: Triagem até o dia 180
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As amostras foram coletadas e analisadas quanto à presença de IgG anti-imlifidase ao longo do estudo. A imlifidase é uma enzima degradadora de IgG do Streptococcus pyogenes. Os pacientes que foram expostos ao Streptococcus antes de participarem deste estudo testaram positivo para ADA também antes da exposição à imlifidase. |
Triagem até o dia 180
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Diretor de estudo: Clinical Operations, Hansa Biopharma AB
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Outros números de identificação do estudo
- 16-HMedIdeS-12
- 2018-000022-66 (Número EudraCT)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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