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신장 이식 환자의 항체 매개 거부반응 치료에 대한 Imlifidase의 효능 및 안전성 연구

2024년 1월 31일 업데이트: Hansa Biopharma AB

신장 이식 환자의 활성 항체 매개 거부반응 치료에서 공여자 특이적 항-HLA 항체를 제거하는 Imlifidase의 무작위, 공개, 다중 센터, 활성 제어, 효능 및 안전성 연구

이 연구의 목적은 연구 약물 imlifidase가 혈장 교환(PE) 요법과 비교하여 공여자 특이 항체(DSA)의 양을 얼마나 효율적으로 감소시키는지 조사하는 것입니다. 최근에 신장 이식을 받았습니다. 목적은 또한 이 두 치료법의 안전성을 조사하고 비교하는 것입니다.

20명의 환자는 imlifidase로, 10명은 PE로 치료할 것입니다.

연구 개요

상태

완전한

정황

개입 / 치료

상세 설명

HLA 항원에 대한 항체는 동종이식 손상 및 손실과 강한 상관관계가 있습니다. imlifidase, PE 및 면역흡수(IA)를 사용한 치료는 모두 항체 수준을 낮추는 것을 목표로 합니다.

이 연구는 AMR 이전의 마지막 측정과 비교하여 혈청 크레아티닌이 최소 25% 증가한 활성 또는 만성 활성 AMR(Banff 2017 기준에 따름)로 진단된 환자에서 imlifidase 및 PE로 치료한 후 DSA 수준의 감소를 비교할 것입니다. 신장 이식 후 10일 이내 이식편 기능 지연 및 AMR이 있는 환자는 혈청 크레아티닌 수치와 상관없이 포함할 수 있습니다.

포함된 환자는 임리피다제(0.25mg/kg) 1회 용량 또는 PE의 5-10회 세션을 받도록 무작위 배정됩니다(IA는 조사자의 재량에 따라 PE를 대체할 수 있음). 모든 환자는 1차 치료 전에 시작하여 3일 동안 펄스 메틸프레드니솔론을 투여받은 후 프레드니솔론/프레드니손으로 테이퍼링 일정을 진행합니다. 환자는 imlifidase 치료 3일 후 또는 마지막 PE 직후에 고용량 IVIg를 투여받게 됩니다. 또한 IVIg 주입 완료 후 5일 후에 리툭시맙 1회 용량을 투여합니다.

연구 유형

중재적

등록 (실제)

30

단계

  • 2 단계

연락처 및 위치

이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.

연구 장소

  • 독일
      • Berlin, 독일, 13353
        • Charité-Universitätsmedizin. Dept. of Nephrology and Medical Intensive Care
      • Hannover, 독일, 30625
        • Medizinische Hochschule Hannover
  • 미국
    • California
      • Los Angeles, California, 미국, 90048
        • Cedars-Sinai Medical Center
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, 미국, 02115
        • Brigham and Women Hospital
    • Minnesota
      • Rochester, Minnesota, 미국, 55905
        • Mayo Clinic
    • New York
      • New York, New York, 미국, 10016
        • New York University Grossman School of Medicine
  • 오스트리아
      • Vienna, 오스트리아, 1090
        • Universitätsklinik für Innere Medizin III, Klinische Abteilung für Nephrologie MUW
  • 프랑스
      • Bordeaux, 프랑스, 33076
        • Hopital Pellegrin
      • Grenoble, 프랑스, 38043
        • CHU Grenoble Alpes - Néphrologie, dialyse et transplantation
      • Paris, 프랑스, 75475
        • Hôpital Saint-Louis. Service de Néphrologie et Transplantation
      • Paris, 프랑스, 75743
        • Hôpital Necker - Service de Néphrologie - Transplantation
  • 호주
      • Adelaide, 호주, 5000
        • Royal Adelaide Hospital
      • Sydney, 호주
        • Royal Prince Alfred Hospital
    • Victoria
      • Melbourne, Victoria, 호주, 3050
        • The Royal Melbourne Hospital

참여기준

연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.

자격 기준

공부할 수 있는 나이

18년 이상 (성인, 고령자)

건강한 자원 봉사자를 받아들입니다

아니

설명

포함 기준:

  1. 연구 관련 절차 전에 얻은 서명된 사전 동의
  2. 프로토콜 준수 의지 및 능력
  3. 스크리닝 시점에 ≥18세인 남성 및/또는 여성 기증자 신장 수혜자
  4. DSA의 존재
  5. 활성 또는 만성 활성 AMR에 대한 Banff 2017 기준 충족
  6. AMR 이전에 측정한 마지막 개별 값과 비교하여 혈청 크레아티닌이 최소 25% 증가했습니다. 혈청 크레아티닌 수치와 상관없이 이식 후 10일 이내 이식편 기능 지연 및 AMR(신장 생검으로 확인)이 있는 환자 포함 가능
  7. 연구 전반에 걸쳐 하나 이상의 매우 효과적인 피임법을 사용할 의향이 있거나 사용할 수 있는 가임 여성. 이 연구의 맥락에서 효과적인 방법은 일관되고 올바르게 사용될 때 낮은 실패율(즉, 연간 1% 미만)을 초래하는 방법으로 정의됩니다.
  8. 금욕하지 않는 경우 치료 첫 날부터 imlifidase 투여 후 최소 2개월까지 이중 차단 피임법을 사용할 의향이 있는 남성

제외 기준:

  1. imlifidase를 사용한 이전 치료
  2. 포함 전 28일 이내의 이전 고용량 IVIg 치료(2g/kg)
  3. 수유 또는 임신 여성
  4. 연구자가 연구에 포함하기에 부적절하다고 판단한 현저하게 비정상적인 일반 혈청 스크리닝 실험실 결과
  5. 포함 전 제품의 5 반감기(또는 유사) 이내의 다른 연구 약물 섭취
  6. 조사자가 판단한 임상적으로 관련된 활동성 감염(들)
  7. 중증 면역 결핍 및 중증 심부전[뉴욕심장협회(NYHA) Class IV] 또는 중증 조절되지 않는 심장 질환과 같이 연구에 참여함으로써 피험자의 위험을 증가시킬 수 있다고 연구자가 판단하는 모든 상태
  8. imlifidase, IVIg 및/또는 rituximab 및 해당 부형제에 대한 알려진 알레르기/민감성
  9. 시험자가 판단한 바에 따라 혈장분리반출술 또는 면역흡착 치료를 견딜 수 없는 환자
  10. 기타 조사관이 판단하는 사유로 연구 참여가 부적합한 경우
  11. SARS-CoV-2 바이러스 감염에 대한 양성 PCR 검사
  12. 혈전성 혈소판감소성 자반증(TTP)의 현재 진단 또는 병력, 또는 TTP의 알려진 가족력

공부 계획

이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.

연구는 어떻게 설계됩니까?

디자인 세부사항

  • 주 목적: 치료
  • 할당: 무작위
  • 중재 모델: 병렬 할당
  • 마스킹: 없음(오픈 라벨)

무기와 개입

참가자 그룹 / 팔
개입 / 치료
실험적: 이미피다아제
이미피다제 치료에 무작위 배정된 피험자들은 15분에 걸쳐 1회의 정맥내 용량인 0.25mg/kg의 이미피다제를 투여받았습니다.
의약품: 이미피다아제
임리피다아제는 엄격한 특이성으로 IgG의 4가지 인간 하위 클래스를 모두 절단하는 Streptococcus pyrogenes의 면역글로불린 G(IgG) 분해 효소입니다.
다른 이름들:
  • HMED-IdeS, IdeS, IgG 엔도펩티다아제
활성 비교기: 플라즈마 교환
혈장 교환(PE) 치료에 무작위로 배정된 피험자들은 조사자의 판단에 따라 5-10회의 PE 세션을 받았습니다. 조사자의 재량에 따라 면역흡착(IA)이 PE를 대체할 수 있습니다.
다른: 플라즈마 교환
피험자의 혈장은 제거되어 폐기되며 피험자는 대체 기증자 혈장, 알부민 또는 알부민과 식염수의 조합을 받습니다. 연구자의 재량에 따라 PE 대신 IA를 사용할 수도 있습니다. IA는 면역글로불린을 결합하는 컬럼 위로 피험자의 혈장을 통과시킨 다음 혈장을 피험자에게 다시 전달함으로써 달성됩니다.

연구는 무엇을 측정합니까?

주요 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
치료 시작 후 5일 동안 기증자 특이적 항체(DSA) 수준의 최대 감소
기간: 치료 시작 후 5일까지 치료 시작

치료 시작 후 5일 동안 어느 시점에서나 DSA 합계의 최대 감소(%)입니다.

전처리 시 평균 형광 강도(MFI)가 1000 이상인 DSA만 계산에 포함되었습니다.

설명: 최대 감소율이 높을수록 나머지 DSA 수준은 낮아집니다.
치료 시작 후 5일까지 치료 시작

2차 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
치료 후 DSA 수준 감소
기간: 180일차까지 스크리닝
DSA 수준은 연구 전반에 걸쳐 모든 방문에서 평가되었습니다. 결과는 기준선 대비 감소(%)로 표시됩니다. 설명: 감소 비율이 높을수록 나머지 DSA 수준은 낮아집니다. 음의 감소 값은 기준선보다 DSA 수준이 증가했음을 나타냅니다.
180일차까지 스크리닝
추정 사구체 여과율(eGFR) 수준
기간: 180일차까지 스크리닝
p-크레아티닌으로부터 계산된 eGFR은 신장 기능의 척도입니다. eGFR은 연구 전반에 걸쳐 모든 방문에서 평가되었습니다.
180일차까지 스크리닝
소변 알부민/크레아티닌 비율
기간: 180일까지 사전 투여
소변의 알부민/크레아티닌 비율은 신장 기능의 척도입니다.
180일까지 사전 투여
치료 후 180일 이내에 이식편이 손실된 환자 수
기간: 180일차까지 스크리닝
이식편 손실을 경험한 환자에 대한 정보는 연구 전반에 걸쳐 수집되었습니다.
180일차까지 스크리닝
180일차에 이식 사구체병증의 징후가 있거나 없는 환자 수
기간: 180일차
치료 후 180일에 수집된 생검을 통해 사구체병증의 징후를 분석했습니다.
180일차
시험 기간 동안 다양한 유형의 신장 조직병리학을 가진 환자 수
기간: 스크리닝, 29일 및 180일

신장 생검은 스크리닝(기준선), 29일 및 180일에 Banff(2017) 기준에 따라 평가되었습니다.

약어: AMR=항체 매개 거부, CMR=세포 매개 거부
스크리닝, 29일 및 180일
메신저 리보핵산(mRNA) 수준으로 평가한 AMR이 해결된 환자 수
기간: 스크리닝, 29일 및 180일
선별검사, 29일 및 180일에 신장 생검을 실시했습니다. mRNA 수준의 기준선으로부터의 변화는 해결된 AMR의 증거로 평가되었습니다.
스크리닝, 29일 및 180일
관리되는 혈장 교환(PE) 및 면역흡착(IA) 세션 수
기간: 1일차 ~ 180일차
각 치료군에 투여된 PE 및 IA 세션의 총 횟수는 전체 시험 기간(1일차 ~ 180일차) 및 기간: IVIg 투여 시작부터 180일차까지 제시됩니다.
1일차 ~ 180일차
정맥내 면역글로불린(IVIg) 투여까지 총 혈청 면역글로불린 G(IgG) 수치
기간: 6일차까지 사전 투여

치료 후 IVIg 투여까지 시간 경과에 따른 총 혈청 IgG 수치.

IVIg는 imlifidase 그룹의 경우 4일차(96시간 측정 전)에 시작되었습니다.
6일차까지 사전 투여
IVIg 투여까지 치료 후 온전한 IgG, 단일 절단 IgG(scIgG), F(ab')2 단편을 가진 환자 수
기간: 치료 시작(1일)부터 4일차 IVIg 투여까지(임리피다제군), 15일 이내에 IVIg 투여까지(PE군)

IgG, scIgG 및 F(ab')2의 존재는 나트륨 도데실-황산염 폴리아크릴아미드 겔 전기영동(SDS-PAGE)/웨스턴 블롯을 사용하여 분석되었습니다.

주목할 점은 imlifidase로 치료받은 환자에게 IVIg를 4일차(96시간 측정 전)에 투여한 것입니다. 따라서 이 그룹에 대해서는 이 시점 이후의 분석이 수행되지 않았습니다.
치료 시작(1일)부터 4일차 IVIg 투여까지(임리피다제군), 15일 이내에 IVIg 투여까지(PE군)
C1q 분석 전처리 및 후처리에 의해 결정되는 DSA 기능성
기간: 6일차까지 심사
6000 이상의 MFI 값은 보체 고정을 나타냅니다. 평균 MFI 수준으로 평가된 DSA 기능 분석은 치료 전후에 수행되었습니다.
6일차까지 심사
임리피다제의 약동학적(PK) 프로파일: Cmax
기간: 투여 전, 30분, 1시간, 2시간, 6시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 6일차, 8일차, 1일차 및 15일차
Cmax = 투여 후 관찰된 이미피다제의 최대 혈장 농도
투여 전, 30분, 1시간, 2시간, 6시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 6일차, 8일차, 1일차 및 15일차
임리피다제의 PK 프로필: Tmax
기간: 투여 전, 30분, 1시간, 2시간, 6시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 6일차, 8일차, 1일차 및 15일차
Tmax = 투여 후 관찰된 최대 이미피다제 혈장 농도의 시점
투여 전, 30분, 1시간, 2시간, 6시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 6일차, 8일차, 1일차 및 15일차
임리피다제의 PK 프로필: t1/2
기간: 투여 전, 30분, 1시간, 2시간, 6시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 6일차, 8일차, 1일차 및 15일차
t1/2 = 임리피다제의 최종 반감기(약물의 혈장 농도가 50% 감소하는 데 필요한 시간을 나타냄) 약물이 체내에서 흡착, 분포, 대사 및 제거되는 방식을 설명하기 위해 다양한 수학적 모델을 사용할 수 있습니다. imlifidase의 시간-농도 곡선은 소위 2구획 모델에 적합할 수 있습니다. 이 모델은 신체를 중앙 구획과 주변 구획으로 나눕니다. 중앙 구획은 혈장과 분포가 빠른 조직으로 구성되고 말초 구획은 약물 분포가 느린 조직으로 구성됩니다. 결과적으로 이미피다제 제거는 반감기가 짧은 초기 단계(alpha-t1/2)와 반감기가 더 긴 제거 단계(beta-t1/2)로 구성됩니다.
투여 전, 30분, 1시간, 2시간, 6시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 6일차, 8일차, 1일차 및 15일차
임리피다제의 PK 프로필: AUC
기간: 투여 전, 30분, 1시간, 2시간, 6시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 6일차, 8일차, 1일차 및 15일차
이미피다제 혈장 농도 대 시간 곡선(AUC) 아래 면적
투여 전, 30분, 1시간, 2시간, 6시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 6일차, 8일차, 1일차 및 15일차
임리피다제의 PK 프로필: CL
기간: 투여 전, 30분, 1시간, 2시간, 6시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 6일차, 8일차, 1일차 및 15일차
임리피다제 제거율(CL)은 단위 시간당 이미피다제가 제거된 혈액의 양을 의미합니다.
투여 전, 30분, 1시간, 2시간, 6시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 6일차, 8일차, 1일차 및 15일차
임리피다제의 PK 프로필: 분포량(V)
기간: 투여 전, 30분, 1시간, 2시간, 6시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 6일차, 8일차, 1일차 및 15일차
Vss = 정상 상태와 관련된 분포 부피 VZ = 제거 단계와 관련된 분포 부피
투여 전, 30분, 1시간, 2시간, 6시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 6일차, 8일차, 1일차 및 15일차
항약물 항체(ADA)의 농도
기간: 180일차까지 스크리닝

연구 전반에 걸쳐 항-이미피다제 IgG의 존재에 대해 샘플을 수집하고 분석했습니다.

Imlifidase는 Streptococcus pyogenes의 IgG 분해 효소입니다. 이 시험에 참여하기 전에 연쇄상 구균에 노출된 환자는 imlifidase에 노출되기 전에도 ADA 양성 반응을 보였습니다.
180일차까지 스크리닝

공동 작업자 및 조사자

여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.

스폰서

Hansa Biopharma AB

수사관

  • 연구 책임자: Clinical Operations, Hansa Biopharma AB

연구 기록 날짜

이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.

연구 주요 날짜

연구 시작 (실제)

2019년 4월 30일

기본 완료 (실제)

2022년 5월 28일

연구 완료 (실제)

2022년 11월 16일

연구 등록 날짜

최초 제출

2019년 3월 27일

QC 기준을 충족하는 최초 제출

2019년 3월 28일

처음 게시됨 (실제)

2019년 4월 1일

연구 기록 업데이트

마지막 업데이트 게시됨 (실제)

2024년 2월 28일

QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출

2024년 1월 31일

마지막으로 확인됨

2024년 1월 1일

추가 정보

이 연구와 관련된 용어

기타 연구 ID 번호

  • 16-HMedIdeS-12
  • 2018-000022-66 (EudraCT 번호)

개별 참가자 데이터(IPD) 계획

개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?

아니요

약물 및 장치 정보, 연구 문서

미국 FDA 규제 의약품 연구

예

미국 FDA 규제 기기 제품 연구

아니

이 정보는 변경 없이 clinicaltrials.gov 웹사이트에서 직접 가져온 것입니다. 귀하의 연구 세부 정보를 변경, 제거 또는 업데이트하도록 요청하는 경우 register@clinicaltrials.gov. 문의하십시오. 변경 사항이 clinicaltrials.gov에 구현되는 즉시 저희 웹사이트에도 자동으로 업데이트됩니다. .

신장 이식 거부에 대한 임상 시험

이미피다아제에 대한 임상 시험

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약물 개입

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