Исследование эффективности и безопасности имлифидазы при лечении опосредованного антителами отторжения у пациентов с трансплантацией почки
31 января 2024 г. обновлено: Hansa Biopharma AB
Рандомизированное, открытое, многоцентровое исследование активного контроля, эффективности и безопасности имлифидазы при элиминации донор-специфических анти-HLA-антител при лечении активного отторжения, опосредованного антителами, у пациентов с трансплантацией почки
Целью данного исследования является изучение того, насколько эффективно исследуемый препарат имлифидаза снижает количество донорских специфических антител (DSA) по сравнению с терапией плазмаферезом (PE) у пациентов с активным или хроническим активным антитело-опосредованным отторжением (AMR) после недавно пересадили почку. Цель также состоит в том, чтобы исследовать и сравнить безопасность этих двух методов лечения.
20 пациентов будут лечить имлифидазой и 10 — ПЭ.
Обзор исследования
Статус
Завершенный
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Антитела к HLA-антигенам тесно связаны с повреждением и потерей аллотрансплантата. Лечение имлифидазой, ФЭ и иммуноабсорбцией (ИА) направлено на снижение уровня антител.
В этом исследовании будет сравниваться снижение уровня ДСА после лечения имлифидазой и ТЭЛА у пациентов с диагнозом активной или хронической активной УПП (в соответствии с критериями Banff 2017), у которых уровень креатинина в сыворотке повысился не менее чем на 25% по сравнению с последним измерением до УПП ( Пациенты с отсроченной функцией трансплантата и УПП в течение 10 дней после трансплантации почки могут быть включены независимо от уровня креатинина в сыворотке).
Включенные пациенты будут рандомизированы для получения либо 1 дозы имлифидазы (0,25 мг/кг), либо 5-10 сеансов ПО (ИА может заменить ПО по усмотрению исследователя). Все пациенты будут получать метилпреднизолон в пульс-режиме в течение 3 дней, начиная с первой процедуры, после чего следует постепенное снижение дозы преднизолона/преднизолона. Пациенты также будут получать высокие дозы ВВИГ через 3 дня после лечения имлифидазой или непосредственно после последней ФЭ. Кроме того, через 5 дней после завершения инфузии ВВИГ будет введена однократная доза ритуксимаба.
Тип исследования
Интервенционный
Регистрация (Действительный)
30
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.
Места учебы
-
-
-
Adelaide, Австралия, 5000
- Royal Adelaide Hospital
-
Sydney, Австралия
- Royal Prince Alfred Hospital
-
-
Victoria
-
Melbourne, Victoria, Австралия, 3050
- The Royal Melbourne Hospital
-
-
-
-
-
Vienna, Австрия, 1090
- Universitätsklinik für Innere Medizin III, Klinische Abteilung für Nephrologie MUW
-
-
-
-
-
Berlin, Германия, 13353
- Charité-Universitätsmedizin. Dept. of Nephrology and Medical Intensive Care
-
Hannover, Германия, 30625
- Medizinische Hochschule Hannover
-
-
-
-
California
-
Los Angeles, California, Соединенные Штаты, 90048
- Cedars-Sinai Medical Center
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Соединенные Штаты, 02115
- Brigham and Women Hospital
-
-
Minnesota
-
Rochester, Minnesota, Соединенные Штаты, 55905
- Mayo Clinic
-
-
New York
-
New York, New York, Соединенные Штаты, 10016
- New York University Grossman School of Medicine
-
-
-
-
-
Bordeaux, Франция, 33076
- Hôpital Pellegrin
-
Grenoble, Франция, 38043
- CHU Grenoble Alpes - Néphrologie, dialyse et transplantation
-
Paris, Франция, 75475
- Hôpital Saint-Louis. Service de Néphrologie et Transplantation
-
Paris, Франция, 75743
- Hôpital Necker - Service de Néphrologie - Transplantation
-
-
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)
Принимает здоровых добровольцев
Нет
Описание
Критерии включения:
- Подписанное информированное согласие, полученное перед любыми процедурами, связанными с исследованием
- Готовность и способность соблюдать протокол
- Реципиенты донорской почки мужского и/или женского пола в возрасте ≥18 лет на момент скрининга
- Наличие DSA(s)
- Соответствуют критериям Banff 2017 для активного или хронического активного УПП.
- Повышение уровня креатинина в сыворотке не менее чем на 25% по сравнению с последним индивидуальным значением, полученным до проведения AMR. Пациенты с отсроченной функцией трансплантата и УПП в течение 10 дней после трансплантации (подтвержденной биопсией почки) могут быть включены независимо от уровня креатинина в сыворотке крови.
- Женщины детородного возраста, желающие или способные использовать хотя бы один высокоэффективный метод контрацепции на протяжении всего исследования. В контексте данного исследования эффективный метод определяется как метод, который приводит к низкой частоте отказов (т. е. менее 1% в год) при последовательном и правильном использовании.
- Мужчины, желающие использовать двойную барьерную контрацепцию с первого дня лечения и по крайней мере в течение 2 месяцев после введения дозы имлифидазы, если они не воздерживаются
Критерий исключения:
- Предшествующее лечение имлифидазой
- Предшествующее лечение высокими дозами ВВИГ (2 г/кг) в течение 28 дней до включения
- Кормящие или беременные самки
- Значительно аномальные общие результаты лабораторного скрининга сыворотки, признанные исследователем неприемлемыми для включения в исследование
- Прием других исследуемых препаратов в течение 5 периодов полувыведения (или аналогичного периода) продукта до включения
- Клинически значимая активная(ые) инфекция(и) по оценке исследователя
- Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может увеличить риск субъекта при участии в исследовании, такое как тяжелый иммунодефицит и тяжелая сердечная недостаточность [класс IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)] или тяжелое неконтролируемое заболевание сердца
- Известная аллергия/чувствительность к имлифидазе, ВВИГ и/или ритуксимабу и соответствующим вспомогательным веществам
- Пациент не переносит лечение плазмаферезом или иммуноадсорбцией по оценке исследователя.
- Непригодность для участия в исследовании по любой другой причине, по мнению исследователя.
- Положительный ПЦР-тест на вирусную инфекцию SARS-CoV-2
- Текущий диагноз или история тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) или известный семейный анамнез ТТП
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Имлифидаза
Субъекты, рандомизированные для лечения имилифидазой, получали одну внутривенную дозу имлифидазы, 0,25 мг/кг, в течение 15 минут.
|
Имлифидаза представляет собой фермент, расщепляющий иммуноглобулин G (IgG) Streptococcus pyogenes, который расщепляет все 4 подкласса человеческих IgG со строгой специфичностью.
Другие имена:
|
|
Активный компаратор: Плазменный обмен
Субъекты, рандомизированные для лечения плазмообменом (PE), получили 5-10 сеансов PE, по оценке исследователя.
Иммуноадсорбция (ИА) может заменить ПЭ по усмотрению исследователя.
|
Плазму субъекта удаляют и выбрасывают, а субъект получает замещающую донорскую плазму, альбумин или комбинацию альбумина и физиологического раствора.
По усмотрению исследователя вместо ПЭ может использоваться ИА.
IA достигается путем пропускания плазмы субъекта через колонки, связывающие иммуноглобулины, а затем плазма возвращается субъекту.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Максимальное снижение уровня донорских специфических антител (ДСА) в течение 5 дней после начала лечения
Временное ограничение: Начало лечения в течение 5 дней после начала лечения.
|
Максимальное снижение (%) суммы ДСА в любой момент времени в течение 5 дней после начала лечения. В расчеты были включены только DSA со средней интенсивностью флуоресценции (MFI) ≥1000 на момент предварительной обработки. Пояснение: чем выше максимальный процент сокращения, тем ниже остающийся уровень DSA. |
Начало лечения в течение 5 дней после начала лечения.
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Снижение уровня DSA после лечения
Временное ограничение: Скрининг до 180-го дня
|
Уровни DSA оценивались при всех визитах на протяжении всего исследования.
Результаты представлены как снижение (%) от исходного уровня.
Пояснение: чем выше процент сокращения, тем ниже остающийся уровень DSA.
Обратите внимание, что отрицательное значение снижения представляет собой увеличение уровня DSA по сравнению с исходным уровнем.
|
Скрининг до 180-го дня
|
|
Расчетный уровень клубочковой фильтрации (рСКФ)
Временное ограничение: Скрининг до 180-го дня
|
рСКФ, рассчитанная на основе р-креатинина, является показателем функции почек.
СКФ оценивалась при всех визитах на протяжении всего исследования.
|
Скрининг до 180-го дня
|
|
Соотношение альбумин/креатинин в моче
Временное ограничение: Предварительная доза до 180-го дня
|
Соотношение альбумин/креатинин в моче является показателем функции почек.
|
Предварительная доза до 180-го дня
|
|
Число пациентов с потерей трансплантата в течение 180 дней после лечения
Временное ограничение: Скрининг до 180-го дня
|
Информация о пациентах, у которых произошла потеря трансплантата, собиралась на протяжении всего исследования.
|
Скрининг до 180-го дня
|
|
Число пациентов с признаками или отсутствием признаков трансплантационной гломерулопатии на 180-й день
Временное ограничение: День 180
|
Биопсии, собранные через 180 дней после лечения, были проанализированы на наличие признаков гломерулопатии.
|
День 180
|
|
Количество пациентов с различными типами гистопатологии почек на протяжении всего исследования
Временное ограничение: Скрининг, день 29 и день 180
|
Биопсии почек оценивались в соответствии с критериями Banff (2017) при скрининге (исходный уровень), на 29-й и 180-й день. Сокращения: AMR = отторжение, опосредованное антителами, CMR = клеточно-опосредованное отторжение. |
Скрининг, день 29 и день 180
|
|
Число пациентов с разрешенным УПП по оценкам уровней рибонуклеиновой кислоты (мРНК)
Временное ограничение: Скрининг, день 29 и день 180.
|
Биопсию почек брали во время скрининга, на 29-й и 180-й день.
Изменения уровней мРНК по сравнению с исходным уровнем расценивались как свидетельство разрешения УПП.
|
Скрининг, день 29 и день 180.
|
|
Количество назначенных сеансов плазмообмена (PE) и иммуноадсорбции (IA)
Временное ограничение: С 1 по 180 день
|
Общее количество сеансов ФЭ и ИА, назначенных каждой группе лечения, представлено в течение всего исследования (с 1-го дня по 180-й день) и за период времени: от начала введения внутривенного иммуноглобулина до 180-го дня.
|
С 1 по 180 день
|
|
Общий уровень сывороточного иммуноглобулина G (IgG) до введения внутривенного иммуноглобулина (IVIg)
Временное ограничение: Предварительная доза до 6 дня
|
Общие уровни IgG в сыворотке крови в динамике после лечения до введения внутривенного иммуноглобулина. Обратите внимание: в группе имлифидазы введение ВВИГ было начато на 4-й день (до измерения через 96 часов). |
Предварительная доза до 6 дня
|
|
Число пациентов с интактными IgG, фрагментами IgG с одинарным расщеплением (scIgG), F(ab')2 после лечения до введения IVg
Временное ограничение: Начало лечения (день 1) до введения ИГВВ на 4-й день (группа имлифидазы) и до введения ИГВВ в течение 15-го дня (группа ПЭ)
|
Присутствие IgG, scIgG и F(ab')2 анализировали с использованием электрофореза в полиакриламидном геле с додецилсульфатом натрия (SDS-PAGE)/вестерн-блоттинга. Следует отметить, что IVIg вводили на 4-й день (до измерения через 96 часов) пациентам, получавшим имлифидазу. Следовательно, для этой группы не проводилось никаких анализов после этого момента времени. |
Начало лечения (день 1) до введения ИГВВ на 4-й день (группа имлифидазы) и до введения ИГВВ в течение 15-го дня (группа ПЭ)
|
|
Функциональность DSA, определяемая анализом C1q до и после лечения
Временное ограничение: Скрининг до 6-го дня
|
Значение MFI выше 6000 указывает на фиксацию комплемента.
Анализ функциональности DSA, оцененной как средние уровни MFI, проводился до и после лечения.
|
Скрининг до 6-го дня
|
|
Фармакокинетический (ФК) профиль имлифидазы: Cmax
Временное ограничение: Перед введением дозы, 30 минут, 1 час, 2 часа, 6 часов, 24 часа, 48 часов, 72 часа, 96 часов, день 6, день 8, день 1 и день 15.
|
Cmax = максимальная наблюдаемая концентрация имлифидазы в плазме после приема дозы.
|
Перед введением дозы, 30 минут, 1 час, 2 часа, 6 часов, 24 часа, 48 часов, 72 часа, 96 часов, день 6, день 8, день 1 и день 15.
|
|
ФК профиль имлифидазы: Tmax
Временное ограничение: Перед введением дозы, 30 минут, 1 час, 2 часа, 6 часов, 24 часа, 48 часов, 72 часа, 96 часов, день 6, день 8, день 1 и день 15.
|
Tmax = момент времени максимальной наблюдаемой концентрации имлифидазы в плазме после приема дозы.
|
Перед введением дозы, 30 минут, 1 час, 2 часа, 6 часов, 24 часа, 48 часов, 72 часа, 96 часов, день 6, день 8, день 1 и день 15.
|
|
ФК-профиль имлифидазы: t1/2.
Временное ограничение: Перед введением дозы, 30 минут, 1 час, 2 часа, 6 часов, 24 часа, 48 часов, 72 часа, 96 часов, день 6, день 8, день 1 и день 15.
|
t1/2 = конечный период полувыведения имлифидазы (относится к времени, необходимому для снижения концентрации лекарства в плазме на 50%). Доступны различные математические модели, описывающие, как лекарства адсорбируются, распределяются, метаболизируются и выводятся из организма.
Кривую концентрации имлифидазы от времени можно подогнать к так называемой двухкамерной модели.
В этой модели корпус разделен на центральный и периферийный отсек.
Центральный отсек состоит из плазмы и тканей, в которых распределение происходит быстро, а периферический состоит из тканей, в которых распределение препарата происходит медленнее.
В результате выведение имлифидазы состоит из начальной фазы с коротким периодом полувыведения (альфа-Т1/2) и фазы выведения с более длительным периодом полувыведения (бета-Т1/2).
|
Перед введением дозы, 30 минут, 1 час, 2 часа, 6 часов, 24 часа, 48 часов, 72 часа, 96 часов, день 6, день 8, день 1 и день 15.
|
|
ФК-профиль имлифидазы: AUC
Временное ограничение: Перед введением дозы, 30 минут, 1 час, 2 часа, 6 часов, 24 часа, 48 часов, 72 часа, 96 часов, день 6, день 8, день 1 и день 15.
|
Площадь под кривой зависимости концентрации имлифидазы в плазме от времени (AUC)
|
Перед введением дозы, 30 минут, 1 час, 2 часа, 6 часов, 24 часа, 48 часов, 72 часа, 96 часов, день 6, день 8, день 1 и день 15.
|
|
ФК-профиль имлифидазы: CL
Временное ограничение: Перед введением дозы, 30 минут, 1 час, 2 часа, 6 часов, 24 часа, 48 часов, 72 часа, 96 часов, день 6, день 8, день 1 и день 15.
|
Клиренс (КЛ) имлифидазы означает объем крови, очищенный от имлифидазы в единицу времени.
|
Перед введением дозы, 30 минут, 1 час, 2 часа, 6 часов, 24 часа, 48 часов, 72 часа, 96 часов, день 6, день 8, день 1 и день 15.
|
|
ФК-профиль имлифидазы: объем распределения (V)
Временное ограничение: Перед введением дозы, 30 минут, 1 час, 2 часа, 6 часов, 24 часа, 48 часов, 72 часа, 96 часов, день 6, день 8, день 1 и день 15.
|
Vss = объем распределения, связанный с устойчивым состоянием VZ = объем распределения, связанный с фазой выведения
|
Перед введением дозы, 30 минут, 1 час, 2 часа, 6 часов, 24 часа, 48 часов, 72 часа, 96 часов, день 6, день 8, день 1 и день 15.
|
|
Концентрация антилекарственных антител (ADA)
Временное ограничение: Скрининг до 180-го дня
|
Образцы собирали и анализировали на наличие антиимлифидазного IgG на протяжении всего исследования. Имлифидаза — фермент Streptococcus pyogenes, расщепляющий IgG. Пациенты, которые подвергались воздействию Streptococcus до участия в этом исследовании, дали положительный результат на ADA также до воздействия имлифидазы. |
Скрининг до 180-го дня
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Спонсор
Следователи
- Директор по исследованиям: Clinical Operations, Hansa Biopharma AB
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
30 апреля 2019 г.
Первичное завершение (Действительный)
28 мая 2022 г.
Завершение исследования (Действительный)
16 ноября 2022 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
27 марта 2019 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
28 марта 2019 г.
Первый опубликованный (Действительный)
1 апреля 2019 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
28 февраля 2024 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
31 января 2024 г.
Последняя проверка
1 января 2024 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Другие идентификационные номера исследования
- 16-HMedIdeS-12
- 2018-000022-66 (Номер EudraCT)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
НЕТ
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Да
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Нет
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .