En effekt- och säkerhetsstudie av imlifidas vid behandling av antikroppsmedierad avstötning hos njurtransplanterade patienter
En randomiserad, öppen etikett, multicenterstudie, aktiv kontroll, effektivitet och säkerhet av imlifidas för att eliminera donatorspecifika anti-HLA-antikroppar vid behandling av aktiv antikroppsmedierad avstötning hos njurtransplanterade patienter
Syftet med denna studie är att undersöka hur effektivt studieläkemedlet imlifidas minskar mängden donatorspecifika antikroppar (DSA) i jämförelse med plasmautbytesbehandling (PE), hos patienter som har en aktiv eller kronisk aktiv antikroppsmedierad avstötning (AMR) efter nyligen blivit njurtransplanterad. Syftet är också att undersöka och jämföra säkerheten för dessa två behandlingar.
20 patienter kommer att behandlas med imlifidas och 10 med PE.
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Antikroppar mot HLA-antigener har en stark korrelation med allograftskada och förlust. Behandling med imlifidas, PE och immunabsorption (IA) syftar alla till att minska antikroppsnivåerna.
Denna studie kommer att jämföra minskningen av DSA-nivåer efter behandling med imlifidas och PE hos patienter som diagnostiserats med aktiv eller kronisk aktiv AMR (enligt Banff 2017 kriterier) med minst 25 % ökning av serumkreatinin jämfört med senaste mätning före AMR ( Patienter med försenad graftfunktion och AMR inom 10 dagar efter njurtransplantation kan inkluderas oavsett serumkreatininnivå).
Inkluderade patienter kommer att randomiseras för att få antingen 1 dos imlifidas (0,25 mg/kg) eller 5-10 sessioner med PEs (IA kan ersätta PE efter utredarens bedömning). Alla patienter kommer att få puls metylprednisolon i 3 dagar, med start före den 1:a behandlingen, följt av ett nedtrappningsschema med prednisolon/prednison. Patienterna kommer också att få hög dos IVIg 3 dagar efter imlifidasbehandling eller direkt efter den sista PE. Dessutom kommer en engångsdos rituximab att ges 5 dagar efter avslutad IVIg-infusion.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 2
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
-
Adelaide, Australien, 5000
- Royal Adelaide Hospital
-
Sydney, Australien
- Royal Prince Alfred Hospital
-
-
Victoria
-
Melbourne, Victoria, Australien, 3050
- The Royal Melbourne Hospital
-
-
-
-
-
Bordeaux, Frankrike, 33076
- Hôpital Pellegrin
-
Grenoble, Frankrike, 38043
- CHU Grenoble Alpes - Néphrologie, dialyse et transplantation
-
Paris, Frankrike, 75475
- Hôpital Saint-Louis. Service de Néphrologie et Transplantation
-
Paris, Frankrike, 75743
- Hôpital Necker - Service de Néphrologie - Transplantation
-
-
-
-
California
-
Los Angeles, California, Förenta staterna, 90048
- Cedars-Sinai Medical Center
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Förenta staterna, 02115
- Brigham and Women Hospital
-
-
Minnesota
-
Rochester, Minnesota, Förenta staterna, 55905
- Mayo Clinic
-
-
New York
-
New York, New York, Förenta staterna, 10016
- New York University Grossman School of Medicine
-
-
-
-
-
Berlin, Tyskland, 13353
- Charité-Universitätsmedizin. Dept. of Nephrology and Medical Intensive Care
-
Hannover, Tyskland, 30625
- Medizinische Hochschule Hannover
-
-
-
-
-
Vienna, Österrike, 1090
- Universitätsklinik für Innere Medizin III, Klinische Abteilung für Nephrologie MUW
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Undertecknat informerat samtycke erhållits före eventuella studierelaterade procedurer
- Vilja och förmåga att följa protokollet
- Manliga och/eller kvinnliga donatornjurmottagare ålder ≥18 år vid tidpunkten för screening
- Närvaro av DSA(s)
- Uppfyll Banff 2017-kriterierna för aktiv eller kronisk aktiv AMR
- Minst 25 % ökning av serumkreatinin jämfört med det senaste individuella värdet som tagits före AMR. Patienter med försenad transplantatfunktion och AMR inom 10 dagar efter transplantation (bekräftat genom njurbiopsi) kan inkluderas oavsett serumkreatininnivå
- Kvinnor i fertil ålder som vill eller kan använda minst en mycket effektiv preventivmetod under hela studien. Inom ramen för denna studie definieras en effektiv metod som de som resulterar i låg felfrekvens (dvs mindre än 1 % per år) när den används konsekvent och korrekt
- Män som är villiga att använda dubbelbarriär preventivmedel från den första behandlingsdagen till minst 2 månader efter dosen av imlifidas, om inte abstinenta
Exklusions kriterier:
- Tidigare behandling med imlifidas
- Tidigare högdos IVIg-behandling (2 g/kg) inom 28 dagar före inkludering
- Ammande eller dräktiga honor
- Signifikant onormala labbresultat för allmän serumscreening som bedömdes vara olämpliga för att inkluderas i studien av utredaren
- Intag av andra prövningsläkemedel inom 5 halveringstider (eller liknande) av produkten före inkludering
- Kliniskt relevant(a) aktiv(a) infektion(er) enligt bedömningen av utredaren
- Alla tillstånd som enligt utredarens åsikt skulle kunna öka försökspersonens risk genom att delta i studien, såsom allvarlig immunbrist och allvarlig hjärtinsufficiens [New York Heart Association (NYHA) Klass IV] eller svår okontrollerad hjärtsjukdom
- Känd allergi/känslighet mot imlifidas, IVIg och/eller rituximab och respektive hjälpämnen
- Patient som inte kan tolerera behandling med plasmaferes eller immunadsorption, enligt utredarens bedömning
- Olämplig att delta i studien av någon annan anledning enligt utredarens bedömning
- Positivt PCR-test för SARS-CoV-2-virusinfektion
- Nuvarande diagnos eller historia av trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP), eller känd familjär historia av TTP
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: Randomiserad
- Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Imlifidas
Försökspersoner som randomiserades till imlifidasbehandling fick en intravenös dos av imlifidas, 0,25 mg/kg, administrerad under 15 minuter.
|
Imlifidase är ett immunglobulin G (IgG)-nedbrytande enzym av Streptococcus pyrogenes som klyver alla 4 mänskliga subklasser av IgG med strikt specificitet.
Andra namn:
|
|
Aktiv komparator: Plasmautbyte
Försökspersoner som randomiserades till plasmautbytesbehandling (PE) fick 5-10 sessioner av PE, enligt bedömningen av utredaren.
Immunoadsorption (IA) kan ersätta PE, efter utredarens bedömning.
|
Patientens plasma avlägsnas och kasseras och patienten får ersättningsdonatorplasma, albumin eller en kombination av albumin och saltlösning.
IA kan användas istället för PE efter utredarens gottfinnande.
IA uppnås genom att en patients plasma passerar över kolonner som binder immunglobuliner och sedan skickas plasman tillbaka till patienten.
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Maximal minskning av nivån av donatorspecifika antikroppar (DSA) under de 5 dagarna efter behandlingsstart
Tidsram: Behandlingsstart fram till 5 dagar efter behandlingsstart
|
Maximal minskning (%) av summan av DSA vid någon tidpunkt under de 5 dagarna efter behandlingsstart. Endast DSA med ≥1000 medelfluorescensintensitet (MFI) vid förbehandling inkluderades i beräkningarna. Förtydligande: Ju högre maximal minskningsprocent desto lägre är den återstående DSA-nivån. |
Behandlingsstart fram till 5 dagar efter behandlingsstart
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Minskad DSA-nivåer efter behandling
Tidsram: Visning till dag 180
|
DSA-nivåer bedömdes vid alla besök under hela studien.
Resultaten presenteras som minskning (%) från baslinjen.
Förtydligande: Ju högre minskningsprocent desto lägre är den återstående DSA-nivån.
Observera att ett negativt reduktionsvärde representerar en ökning av DSA-nivån från baslinjen.
|
Visning till dag 180
|
|
Uppskattad glomerulär filtreringshastighet (eGFR) nivåer
Tidsram: Visning till dag 180
|
eGFR beräknat från p-kreatinin är ett mått på njurfunktionen.
eGFR utvärderades vid alla besök under hela studien.
|
Visning till dag 180
|
|
Urin Albumin/Kreatinin-förhållande
Tidsram: Fördosering till dag 180
|
Albumin/kreatininförhållandet i urin är ett mått på njurfunktionen.
|
Fördosering till dag 180
|
|
Antal patienter med graftförlust inom 180 dagar efter behandling
Tidsram: Visning till dag 180
|
Information om patienter som upplevde transplantatförlust samlades in under hela studien.
|
Visning till dag 180
|
|
Antal patienter med tecken eller inga tecken på transplantationsglomerulopati vid dag 180
Tidsram: Dag 180
|
Biopsier insamlade 180 dagar efter behandling analyserades för tecken på glomerulopati.
|
Dag 180
|
|
Antal patienter med olika typer av njurhistopatologi under hela försöket
Tidsram: Visning, dag 29 och dag 180
|
Njurbiopsier utvärderades enligt Banff (2017) kriterier vid screening (baslinje), dag 29 och dag 180. Förkortningar: AMR=Antibody mediated rejection, CMR=cell-mediated rejection |
Visning, dag 29 och dag 180
|
|
Antal patienter med löst AMR, bedömt av Messenger Ribonukleinsyra (mRNA) nivåer
Tidsram: Visning, dag 29 och dag 180
|
Njurbiopsier togs vid screening, dag 29 och dag 180.
Förändringar från baslinjen i mRNA-nivåer bedömdes som bevis på upplöst AMR.
|
Visning, dag 29 och dag 180
|
|
Antal administrerade sessioner med plasmautbyte (PE) och immunadsorption (IA).
Tidsram: Dag 1 till dag 180
|
Totalt antal administrerade PE- och IA-sessioner till varje behandlingsgrupp presenteras under hela försöket (dag 1 till dag 180) och för tidsperioden: start av IVIg-administrering till dag 180.
|
Dag 1 till dag 180
|
|
Totala serumimmunoglobulin G (IgG) nivåer fram till administrering av intravenöst immunglobulin (IVIg)
Tidsram: Fördosering fram till dag 6
|
Totala serum-IgG-nivåer över tid efter behandling fram till administrering av IVIg. Observera att IVIg initierades på dag 4 (före 96 timmars mätning) för imlifidasgruppen. |
Fördosering fram till dag 6
|
|
Antal patienter med intakt IgG, enkelklyvt IgG (scIgG), F(ab')2-fragment efter behandling fram till administrering av IVIg
Tidsram: Behandlingsstart (dag 1) fram till administrering av IVIg på dag 4 (imlifidasgrupp) och fram till administrering av IVIg inom dag 15 (PE-grupp)
|
Närvaro av IgG, scIgG och F(ab')2 analyserades med användning av natriumdodecylsulfatpolyakrylamidgelelektrofores (SDS-PAGE)/western blöt. Notera att IVIg administrerades på dag 4 (före 96 timmars mätning) till patienter som behandlats med imlifidas. Därför utfördes inga analyser utöver denna tidpunkt för denna grupp. |
Behandlingsstart (dag 1) fram till administrering av IVIg på dag 4 (imlifidasgrupp) och fram till administrering av IVIg inom dag 15 (PE-grupp)
|
|
DSA-funktionalitet Fastställs av C1q-analys före och efter behandling
Tidsram: Visning fram till dag 6
|
Ett MFI-värde över 6000 indikerar komplementfixering.
Analys av DSA-funktionalitet bedömd som genomsnittliga MFI-nivåer gjordes före och efter behandling.
|
Visning fram till dag 6
|
|
Farmakokinetisk (PK) profil för imlifidas: Cmax
Tidsram: Fördos, 30 min, 1 h, 2 h, 6 h, 24 h, 48 h, 72 h, 96 h, dag 6, dag 8, dag 1 och dag 15
|
Cmax = Maximal observerad plasmakoncentration av imlifidas efter dosering
|
Fördos, 30 min, 1 h, 2 h, 6 h, 24 h, 48 h, 72 h, 96 h, dag 6, dag 8, dag 1 och dag 15
|
|
PK-profil för Imlifidase: Tmax
Tidsram: Fördos, 30 min, 1 h, 2 h, 6 h, 24 h, 48 h, 72 h, 96 h, dag 6, dag 8, dag 1 och dag 15
|
Tmax = Tidpunkt för maximal observerad plasmakoncentration av imlifidas efter dosering
|
Fördos, 30 min, 1 h, 2 h, 6 h, 24 h, 48 h, 72 h, 96 h, dag 6, dag 8, dag 1 och dag 15
|
|
PK-profil för Imlifidase: t1/2
Tidsram: Fördos, 30 min, 1 h, 2 h, 6 h, 24 h, 48 h, 72 h, 96 h, dag 6, dag 8, dag 1 och dag 15
|
t1/2 = terminal halveringstid för imlifidas (avser den tid som krävs för att plasmakoncentrationen av ett läkemedel ska minska med 50%) Olika matematiska modeller finns tillgängliga för att beskriva hur läkemedel adsorberas, distribueras, metaboliseras och elimineras från kroppen.
Tidskoncentrationskurvan för imlifidas skulle kunna anpassas till den så kallade 2-kammarmodellen.
Denna modell delar upp kroppen i ett centralt och ett perifert fack.
Det centrala facket består av plasma och vävnader där distributionen är snabb och den perifera består av vävnader där distributionen av läkemedlet är långsammare.
Som ett resultat av detta består elimineringen av imlifidas av en initial fas med kort halveringstid (alfa-t1/2) och en eliminationsfas med längre halveringstid (beta-t1/2).
|
Fördos, 30 min, 1 h, 2 h, 6 h, 24 h, 48 h, 72 h, 96 h, dag 6, dag 8, dag 1 och dag 15
|
|
PK-profil för Imlifidase: AUC
Tidsram: Fördos, 30 min, 1 h, 2 h, 6 h, 24 h, 48 h, 72 h, 96 h, dag 6, dag 8, dag 1 och dag 15
|
Område under kurvan för imlifidasplasmakoncentration vs tid (AUC)
|
Fördos, 30 min, 1 h, 2 h, 6 h, 24 h, 48 h, 72 h, 96 h, dag 6, dag 8, dag 1 och dag 15
|
|
PK-profil för Imlifidase: CL
Tidsram: Fördos, 30 min, 1 h, 2 h, 6 h, 24 h, 48 h, 72 h, 96 h, dag 6, dag 8, dag 1 och dag 15
|
Clearance (CL) av imlifidas betyder volymen blod som renats från imlifidas per tidsenhet.
|
Fördos, 30 min, 1 h, 2 h, 6 h, 24 h, 48 h, 72 h, 96 h, dag 6, dag 8, dag 1 och dag 15
|
|
PK-profil för Imlifidase: Distributionsvolym (V)
Tidsram: Fördos, 30 min, 1 h, 2 h, 6 h, 24 h, 48 h, 72 h, 96 h, dag 6, dag 8, dag 1 och dag 15
|
Vss = distributionsvolym associerad med steady state VZ = distributionsvolym associerad med elimineringsfasen
|
Fördos, 30 min, 1 h, 2 h, 6 h, 24 h, 48 h, 72 h, 96 h, dag 6, dag 8, dag 1 och dag 15
|
|
Koncentration av anti-läkemedelsantikroppar (ADA)
Tidsram: Visning till dag 180
|
Prover samlades in och analyserades med avseende på närvaro av anti-imlifidas IgG under hela studien. Imlifidas är ett IgG-nedbrytande enzym av Streptococcus pyogenes. Patienter som har exponerats för Streptococcus innan de deltog i denna studie testade positivt för ADA även före exponering för imlifidas. |
Visning till dag 180
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Utredare
- Studierektor: Clinical Operations, Hansa Biopharma AB
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Andra studie-ID-nummer
- 16-HMedIdeS-12
- 2018-000022-66 (EudraCT-nummer)
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .