在疟疾流行地区降低铁的风险的同时优化效益 (OptiM)

为生活在疟疾流行地区的儿童的大脑发育提供足够的铁，同时保护他们免受感染是一项 10 多年未实现的公共卫生目标。 2006 年对疟疾流行的奔巴岛进行的具有里程碑意义的研究通过报告普遍预防性补铁会增加儿童住院和死亡的风险，将铁与疟疾之间的复杂关系带到了世界舞台。 治疗患有疟疾的儿童缺铁症也是一个未解决的挑战。 在撒哈拉以南非洲，缺铁和疟疾并存，经常导致多因素贫血，这是 5 岁以下儿童住院和死亡的主要原因。 目前世界卫生组织采用抗疟药和铁疗法同时治疗的标准护理方案并不成功，经常有后续感染的报告，包括疟疾、持续性缺铁和未解决的贫血。

有效治疗并存的疟疾和缺铁症的一种解决方案是错开干预措施，先治疗疟疾，后补铁。 针对疟疾的炎症反应会诱导高水平的蛋白质铁调素，从而减少肠道铁的吸收并阻止铁从网状内皮细胞中释放。 因此，在疟疾发作期间或之后不久口服铁剂不能很好地吸收或分配到红细胞或大脑。 此外，肠道中未被吸收的铁可能促进致病菌的生长，可能导致随后的感染发病率。 最近在患有疟疾和铁缺乏症的乌干达儿童中完成了一项试点研究，该研究使用铁稳定同位素来测试在（延迟组）或同时（立即组）抗疟治疗 28 天后给予的铁是否更好地融入红细胞 (1R03HD074262) . 结果发现，缓释铁的摄入量是速效铁的两倍，并且 56 天时各组之间的铁状态相似。 一个重要的发现是，在 56 天的随访期内，直接组的儿童感染率更高。 在此申请中，该团队提出了一项为期 12 个月的大规模随机临床试验，旨在捕获铁状态、发病率和神经行为发展的长期差异，作为疟疾和铁治疗后立即或延迟补铁的函数不足。 将分析肠道微生物组以阐明感染发生率差异的机制。

一个长期目标是制定安全有效的策略来管理儿童并发的疟疾和缺铁症，减少感染和优化神经行为发展代表成功的结果。 本申请的目的是进行一项安慰剂对照的随机临床试验，以确定在乌干达 6-48 个月患有疟疾和铁缺乏症的儿童中，抗疟治疗开始后 28 天开始铁疗法是否会导致更好的铁状态和更少的感染，以及 12 个月后更好的神经行为发育。 中心假设是，在我们以生理学为重点的短期 R03 研究中，延迟补铁观察到的更好的铁吸收和更低的感染性疾病发生率将转化为更好的长期铁状态、更少的感染发作和更好的 12 岁后神经行为结果个月。 理由是这项研究将确定惊人的抗疟疾治疗和铁疗法是否可以防止即刻发病，同时优化长期神经行为发展。 具体目标是：

目标 1：确定立即补铁治疗与延迟补铁治疗对长期铁状态的影响。

据推测，与立即补铁组相比，延迟补铁将导致疟疾治疗后 6 个月和 12 个月更好的铁状态，因为初始铁吸收和利用更好。

目标 2：确定延迟补铁治疗对传染病发病率的影响。

据推测，更好地吸收延迟铁将导致疟疾治疗后 6 个月和 12 个月内的感染减少，部分原因是致病性较低的肠道微生物组特征。

目标 3：确定延迟补铁治疗对神经行为发育的影响。

据推测，由于更好的铁吸收和利用，延迟铁将导致更好的神经行为结果（通过标准化的认知和行为测试评估）。

预期影响：未经治疗的缺铁症可能会保护儿童免受疟疾和其他感染，但随之而来的对发育中的大脑的潜在永久性损害是不可接受的选择。 建立有效确保脑铁健康同时保护儿童免受感染的方法将促进全球数千万患有疟疾和缺铁症的儿童实现全面的认知和行为发展。