Optimiser les avantages tout en réduisant les risques de fer dans les zones d'endémie palustre (OptiM)

Fournir suffisamment de fer pour le développement du cerveau des enfants vivant dans des zones d'endémie palustre tout en les protégeant de l'infection est un objectif de santé publique non atteint depuis plus de 10 ans. L'étude historique de 2006 sur l'île de Pemba où le paludisme est endémique a porté sur la scène mondiale la relation compliquée entre le fer et le paludisme en signalant que la supplémentation prophylactique universelle en fer augmente le risque d'hospitalisation et de décès des enfants. Le traitement de la carence en fer chez les enfants atteints de paludisme est également un défi non résolu. En Afrique sub-saharienne, la carence en fer et le paludisme coexistent, entraînant fréquemment une anémie multifactorielle qui est une cause primaire d'hospitalisation et de mortalité chez les enfants <5 ans. Le régime de soins standard actuel de l'Organisation mondiale de la santé consistant en un traitement concomitant avec des médicaments antipaludiques et une thérapie au fer a échoué, avec des rapports fréquents d'infection ultérieure, y compris le paludisme, une carence en fer persistante et une anémie non résolue.

Une solution pour traiter efficacement la coexistence du paludisme et de la carence en fer consiste à échelonner les interventions, en traitant le paludisme en premier et en retardant le fer. La réponse inflammatoire contre le paludisme induit des niveaux élevés de la protéine hepcidine, qui réduit l'absorption intestinale du fer et interdit la libération de fer par les cellules réticulo-endothéliales. Le fer administré par voie orale pendant ou peu de temps après un épisode de paludisme n'est donc pas bien absorbé ou distribué aux globules rouges ou au cerveau. De plus, le fer non absorbé dans l'intestin peut favoriser la croissance de bactéries pathogènes, entraînant potentiellement une morbidité infectieuse ultérieure. Une étude pilote a été récemment achevée chez des enfants ougandais atteints de paludisme et de carence en fer qui utilisaient des isotopes stables du fer pour tester si le fer administré 28 jours après (groupe différé) ou en même temps que (groupe immédiat) un traitement antipaludique était mieux incorporé dans les globules rouges (1R03HD074262) . Il a été constaté que le fer retardé était incorporé deux fois plus que le fer immédiat et que le statut en fer à 56 jours était similaire entre les groupes. Une découverte importante était que les enfants du groupe immédiat avaient une incidence plus élevée d'infections au cours de la période de suivi de 56 jours. Dans cette application, l'équipe propose un essai clinique randomisé à grande échelle avec un suivi de 12 mois permettant de saisir les différences à long terme du statut en fer, de la morbidité et du développement neurocomportemental en fonction du fer immédiat ou retardé après le traitement du paludisme et du fer carence. Le microbiome intestinal sera analysé pour élucider un mécanisme de toute différence dans l'incidence des infections.

L'un des objectifs à long terme est de développer des stratégies sûres et efficaces pour gérer simultanément le paludisme et la carence en fer chez les enfants, la réduction des infections et l'optimisation du développement neurocomportemental représentant des résultats positifs. L'objectif de cette application est de mener un essai clinique randomisé, contrôlé par placebo, pour déterminer si la thérapie par le fer commencée avec vs. 28 jours après le traitement antipaludique chez les enfants ougandais de 6 à 48 mois atteints de paludisme et de carence en fer conduit à un meilleur statut en fer, moins d'infections , et un meilleur développement neurocomportemental après 12 mois. L'hypothèse centrale est qu'une meilleure incorporation du fer et une plus faible incidence de maladies infectieuses observées avec le retard de fer dans notre étude R03 à court terme axée sur la physiologie se traduiront par un meilleur statut en fer à long terme, moins d'épisodes d'infection et de meilleurs résultats neurocomportementaux après 12 ans. mois. Le raisonnement est que cette étude déterminera si un traitement antipaludique et une thérapie par le fer échelonnés protègent contre la morbidité immédiate tout en optimisant le développement neurocomportemental à long terme. Les objectifs spécifiques sont :

Objectif 1 : Établir l'effet d'un traitement en fer immédiat ou différé sur le statut en fer à long terme.

On suppose que le fer retardé entraînera un meilleur statut en fer 6 et 12 mois après le traitement du paludisme en raison d'une meilleure absorption et utilisation initiales du fer par rapport au groupe de fer immédiat.

Objectif 2 : Déterminer l'effet d'un traitement différé au fer sur l'incidence des maladies infectieuses.

On suppose que le fer retardé mieux absorbé entraînera moins d'infections dans les 6 et 12 mois suivant le traitement du paludisme en raison, en partie, d'un profil de microbiome intestinal moins pathogène.

Objectif 3 : Établir l'effet d'un traitement différé au fer sur le développement neurocomportemental.

On suppose que le fer retardé entraînera de meilleurs résultats neurocomportementaux (tels qu'évalués par des tests cognitifs et comportementaux standardisés) en raison d'une meilleure absorption et utilisation du fer.

Impact prévu : Une carence en fer non traitée peut protéger un enfant du paludisme et d'autres infections, mais les dommages potentiellement permanents qui en résultent pour le cerveau en développement constituent une alternative inacceptable. La mise en place de méthodes pour assurer efficacement la santé du cerveau en fer tout en protégeant l'enfant contre l'infection favorisera le plein développement cognitif et comportemental de dizaines de millions d'enfants dans le monde souffrant de paludisme et de carence en fer.