Оптимизация преимуществ при снижении рисков, связанных с железом, в эндемичных по малярии районах (OptiM)

Обеспечение достаточного количества железа для развития мозга у детей, живущих в эндемичных по малярии районах, а также защита их от инфекции является недостижимой целью общественного здравоохранения в течение более 10 лет. Знаменательное исследование 2006 года на эндемичном по малярии острове Пемба вывело на мировую арену сложную взаимосвязь между железом и малярией, сообщив, что универсальное профилактическое введение добавок железа увеличивает риск госпитализации и смерти детей. Лечение дефицита железа у детей, больных малярией, также является нерешенной задачей. В странах Африки к югу от Сахары дефицит железа и малярия сосуществуют, часто вызывая многофакторную анемию, которая является основной причиной госпитализации и смертности у детей младше 5 лет. Текущий стандартный режим лечения Всемирной организации здравоохранения, предусматривающий одновременное лечение противомалярийными препаратами и терапией препаратами железа, оказался безуспешным, с частыми сообщениями о последующей инфекции, включая малярию, стойкий дефицит железа и неразрешенную анемию.

Одним из способов эффективного лечения сосуществующих малярии и дефицита железа является поэтапное проведение мероприятий, в первую очередь лечение малярии и отсрочка введения препаратов железа. Воспалительная реакция на малярию индуцирует высокие уровни белка гепсидина, который снижает всасывание железа в кишечнике и препятствует высвобождению железа из ретикуло-эндотелиальных клеток. Таким образом, железо, принимаемое перорально во время или вскоре после приступа малярии, плохо всасывается или распределяется в эритроцитах или головном мозге. Более того, неабсорбированное железо в кишечнике может способствовать росту патогенных бактерий, что может привести к последующей инфекционной заболеваемости. Недавно было завершено пилотное исследование у детей с малярией и дефицитом железа в Уганде, в котором использовались стабильные изотопы железа для проверки того, лучше ли железо, введенное через 28 дней после (группа отсроченной терапии) или одновременно с (группа немедленной терапии) антималярийным лечением, лучше внедряется в эритроциты (1R03HD074262). . Было обнаружено, что отсроченное введение железа было включено в два раза больше, чем немедленное, и что уровень железа через 56 дней был одинаковым между группами. Важный вывод заключался в том, что у детей из первой группы частота инфекций была выше в течение 56-дневного периода наблюдения. В этом приложении команда предлагает крупномасштабное рандомизированное клиническое исследование с последующим 12-месячным наблюдением, призванное выявить долгосрочные различия в статусе железа, заболеваемости и нейроповеденческом развитии в зависимости от немедленного или отсроченного уровня железа после лечения малярии и железа. дефицит. Будет проанализирован микробиом кишечника, чтобы выяснить механизм любых различий в частоте инфекций.

Одной из долгосрочных целей является разработка безопасных и эффективных стратегий лечения одновременной малярии и дефицита железа у детей с уменьшением числа инфекций и оптимизацией нейроповеденческого развития, обеспечивающих успешные результаты. Целью этого приложения является проведение плацебо-контролируемого рандомизированного клинического исследования, чтобы определить, приводит ли терапия препаратами железа, начатая с противомалярийной терапии, по сравнению с 28 днями после нее у детей Уганды в возрасте 6–48 месяцев с малярией и дефицитом железа, к улучшению состояния железа и снижению числа инфекций. , и лучшее нейроповеденческое развитие через 12 месяцев. Основная гипотеза заключается в том, что лучшее включение железа и более низкая частота инфекционных заболеваний, наблюдаемые при отсроченном приеме железа в нашем краткосрочном, ориентированном на физиологию исследовании R03, приведут к лучшему долгосрочному статусу железа, меньшему количеству эпизодов инфекции и лучшим нейроповеденческим исходам через 12 лет. месяцы. Обоснование состоит в том, что это исследование определит, защищает ли ошеломляющее противомалярийное лечение и терапия препаратами железа от непосредственной заболеваемости, а также оптимизирует ли долгосрочное нейроповеденческое развитие. Конкретные цели:

Цель 1: Установить влияние немедленного и отсроченного лечения препаратами железа на долгосрочный статус содержания железа.

Предполагается, что отсроченное введение железа приведет к улучшению статуса железа через 6 и 12 месяцев после лечения малярии из-за лучшего начального всасывания и использования железа по сравнению с группой, получающей немедленное введение железа.

Цель 2: определить влияние отсроченного лечения препаратами железа на заболеваемость инфекционными заболеваниями.

Предполагается, что лучше усваиваемое замедленное железо приведет к меньшему количеству инфекций в течение 6 и 12 месяцев после лечения малярии, отчасти из-за менее патогенного профиля кишечного микробиома.

Цель 3: Установить влияние отсроченного лечения препаратами железа на нейроповеденческое развитие.

Предполагается, что отсроченное введение железа приведет к лучшим нейроповеденческим результатам (по оценке стандартизированных когнитивных и поведенческих тестов) из-за лучшего всасывания и использования железа.

Ожидаемое воздействие: Невылеченный дефицит железа может защитить ребенка от малярии и других инфекций, но последующее потенциально необратимое повреждение развивающегося мозга является неприемлемой альтернативой. Создание методов эффективного обеспечения здоровья железа в мозге при одновременной защите ребенка от инфекции будет способствовать достижению полного когнитивного и поведенческого развития для десятков миллионов детей во всем мире, страдающих малярией и дефицитом железа.