Optimierung des Nutzens bei gleichzeitiger Verringerung des Eisenrisikos in Malaria-endemischen Gebieten (OptiM)

Die Bereitstellung von ausreichend Eisen für die Gehirnentwicklung von Kindern, die in Malaria-Endemiegebieten leben, während sie gleichzeitig vor Infektionen geschützt werden, ist ein seit > 10 Jahren unerreichtes Ziel der öffentlichen Gesundheit. Die bahnbrechende Studie aus dem Jahr 2006 auf der Malaria-endemischen Insel Pemba brachte die komplizierte Beziehung zwischen Eisen und Malaria auf die Weltbühne, indem sie berichtete, dass eine universelle prophylaktische Eisenergänzung das Risiko einer Krankenhauseinweisung und des Todes von Kindern erhöht. Auch die Behandlung von Eisenmangel bei Kindern mit Malaria ist eine ungelöste Herausforderung. In Subsahara-Afrika existieren Eisenmangel und Malaria nebeneinander, was häufig zu einer multifaktoriellen Anämie führt, die eine Hauptursache für Krankenhauseinweisungen und Mortalität bei Kindern unter 5 Jahren ist. Der derzeitige Behandlungsstandard der Weltgesundheitsorganisation zur gleichzeitigen Behandlung mit Malariamedikamenten und Eisentherapie war erfolglos, mit häufigen Berichten über Folgeinfektionen, einschließlich Malaria, anhaltendem Eisenmangel und ungelöster Anämie.

Eine Lösung zur effektiven Behandlung von gleichzeitig bestehender Malaria und Eisenmangel besteht darin, die Interventionen zu staffeln, Malaria zuerst zu behandeln und Eisen zu verzögern. Die Entzündungsreaktion gegen Malaria induziert hohe Konzentrationen des Proteins Hepcidin, das die Eisenaufnahme im Darm verringert und die Freisetzung von Eisen aus retikuloendothelialen Zellen verhindert. Oral verabreichtes Eisen während oder kurz nach einer Malariaepisode wird daher nicht gut absorbiert oder an die roten Blutkörperchen oder das Gehirn verteilt. Darüber hinaus kann nicht absorbiertes Eisen im Darm das Wachstum pathogener Bakterien fördern, was möglicherweise zu einer anschließenden infektiösen Morbidität führt. Kürzlich wurde eine Pilotstudie bei ugandischen Kindern mit Malaria und Eisenmangel abgeschlossen, in der stabile Eisenisotope verwendet wurden, um zu testen, ob Eisen, das 28 Tage nach (verzögerte Gruppe) oder gleichzeitig mit (unmittelbare Gruppe) Malariabehandlung gegeben wurde, besser in die roten Blutkörperchen eingebaut wurde (1R03HD074262). . Es wurde festgestellt, dass verzögertes Eisen doppelt so gut aufgenommen wurde wie sofortiges Eisen und dass der Eisenstatus nach 56 Tagen zwischen den Gruppen ähnlich war. Ein wichtiges Ergebnis war, dass Kinder in der unmittelbaren Gruppe während der 56-tägigen Nachbeobachtungszeit häufiger Infektionen aufwiesen. In diesem Antrag schlägt das Team eine groß angelegte, randomisierte klinische Studie mit 12-monatiger Nachbeobachtung vor, die darauf ausgerichtet ist, langfristige Unterschiede im Eisenstatus, der Morbidität und der Entwicklung des neurologischen Verhaltens als Funktion des unmittelbaren oder verzögerten Eisens nach der Behandlung von Malaria und Eisen zu erfassen Mangel. Das Darmmikrobiom wird analysiert, um einen Mechanismus für Unterschiede in der Inzidenz von Infektionen aufzuklären.

Ein langfristiges Ziel ist die Entwicklung sicherer und wirksamer Strategien zur Behandlung von gleichzeitiger Malaria und Eisenmangel bei Kindern, wobei die Reduzierung von Infektionen und die Optimierung der neurologischen Verhaltensentwicklung erfolgreiche Ergebnisse darstellen. Das Ziel dieses Antrags ist die Durchführung einer placebokontrollierten, randomisierten klinischen Studie, um festzustellen, ob eine Eisentherapie, die 6–48 Monate nach der Antimalariabehandlung bei ugandischen Kindern im Alter von 6–48 Monaten mit Malaria und Eisenmangel begann, vs. 28 Tage nach der Antimalariabehandlung zu einem besseren Eisenstatus und weniger Infektionen führt , und bessere neurobehaviorale Entwicklung nach 12 Monaten. Die zentrale Hypothese ist, dass ein besserer Eiseneinbau und eine geringere Inzidenz von Infektionskrankheiten, die in unserer kurzfristigen, auf die Physiologie ausgerichteten R03-Studie mit verzögertem Eisen beobachtet wurden, zu einem besseren langfristigen Eisenstatus, weniger Infektionsepisoden und besseren neurologischen Verhaltensergebnissen nach 12 führen werden Monate. Das Grundprinzip ist, dass diese Studie bestimmen wird, ob eine gestaffelte Malariabehandlung und Eisentherapie vor sofortiger Morbidität schützt und gleichzeitig die langfristige Entwicklung des neurologischen Verhaltens optimiert. Die spezifischen Ziele sind:

Ziel 1: Ermittlung der Wirkung einer sofortigen vs. verzögerten Eisenbehandlung auf den langfristigen Eisenstatus.

Es wird die Hypothese aufgestellt, dass verzögertes Eisen zu einem besseren Eisenstatus 6 und 12 Monate nach der Malariabehandlung aufgrund einer besseren anfänglichen Eisenabsorption und -verwertung im Vergleich zur unmittelbaren Eisengruppe führt.

Ziel 2: Bestimmung der Wirkung einer verzögerten Eisenbehandlung auf das Auftreten von Infektionskrankheiten.

Es wird angenommen, dass das besser absorbierte verzögerte Eisen zu weniger Infektionen in den 6 und 12 Monaten nach der Malariabehandlung führt, teilweise aufgrund eines weniger pathogenen Darmmikrobiomprofils.

Ziel 3: Ermittlung der Wirkung einer verzögerten Eisenbehandlung auf die neurologische Verhaltensentwicklung.

Es wird die Hypothese aufgestellt, dass verzögertes Eisen aufgrund einer besseren Eisenabsorption und -verwertung zu besseren neurologischen Verhaltensergebnissen (wie durch standardisierte kognitive und Verhaltenstests bewertet) führt.

Erwartete Auswirkungen: Unbehandelter Eisenmangel kann ein Kind vor Malaria und anderen Infektionen schützen, aber die daraus resultierende potenziell dauerhafte Schädigung des sich entwickelnden Gehirns ist eine inakzeptable Alternative. Die Etablierung von Methoden zur wirksamen Sicherstellung der Eisengesundheit des Gehirns bei gleichzeitigem Schutz des Kindes vor Infektionen wird das Erreichen der vollen kognitiven und verhaltensbezogenen Entwicklung von Millionen von Kindern weltweit fördern, die an Malaria und Eisenmangel leiden.