Optymalizacja korzyści przy jednoczesnym zmniejszeniu ryzyka związanego z żelazem na obszarach endemicznych malarii (OptiM)

Zapewnienie wystarczającej ilości żelaza do rozwoju mózgu u dzieci żyjących na obszarach endemicznych malarii, przy jednoczesnej ochronie ich przed infekcjami, jest nieosiągalnym celem zdrowia publicznego przez ponad 10 lat. Przełomowe badanie przeprowadzone w 2006 roku na endemicznej malarii wyspie Pemba przyniosło światu skomplikowaną zależność między żelazem a malarią, donosząc, że powszechna profilaktyczna suplementacja żelaza zwiększa ryzyko hospitalizacji dzieci i śmierci. Nierozwiązanym wyzwaniem jest również leczenie niedoboru żelaza u dzieci chorych na malarię. W Afryce Subsaharyjskiej niedobór żelaza i malaria współistnieją, często powodując niedokrwistość wieloczynnikową, która jest główną przyczyną hospitalizacji i śmiertelności dzieci <5 lat. Obecny standardowy schemat opieki Światowej Organizacji Zdrowia dotyczący jednoczesnego leczenia lekami przeciwmalarycznymi i terapią żelazem okazał się nieskuteczny, z częstymi doniesieniami o kolejnych infekcjach, w tym malarii, uporczywym niedoborze żelaza i nierozwiązanej niedokrwistości.

Jednym ze sposobów skutecznego leczenia współistniejącej malarii i niedoboru żelaza jest rozłożenie interwencji, leczenie malarii w pierwszej kolejności i opóźnianie przyjmowania żelaza. Odpowiedź zapalna przeciwko malarii indukuje wysoki poziom białka hepcydyny, które zmniejsza wchłanianie żelaza w jelitach i zabrania uwalniania żelaza z komórek siateczkowo-śródbłonkowych. Żelazo podawane doustnie podczas lub krótko po epizodzie malarii nie jest zatem dobrze wchłaniane ani rozprowadzane do czerwonych krwinek lub mózgu. Ponadto niewchłonięte żelazo w jelicie może sprzyjać rozwojowi bakterii chorobotwórczych, potencjalnie prowadząc do późniejszej zachorowalności zakaźnej. Niedawno zakończono badanie pilotażowe u ugandyjskich dzieci z malarią i niedoborem żelaza, w którym zastosowano stabilne izotopy żelaza w celu sprawdzenia, czy żelazo podane 28 dni po (grupa opóźniona) lub jednocześnie z (grupa bezpośrednia) leczeniem przeciwmalarycznym było lepiej włączane do krwinek czerwonych (1R03HD074262) . Stwierdzono, że żelazo opóźnione było włączane dwa razy lepiej niż żelazo natychmiastowe, a status żelaza po 56 dniach był podobny w obu grupach. Ważnym odkryciem było to, że dzieci z bezpośredniej grupy miały większą częstość infekcji w 56-dniowym okresie obserwacji. W tej aplikacji zespół proponuje szeroko zakrojone, randomizowane badanie kliniczne z 12-miesięczną obserwacją, aby uchwycić długoterminowe różnice w statusie żelaza, zachorowalności i rozwoju neurobehawioralnym jako funkcję natychmiastowego lub opóźnionego żelaza po leczeniu malarii i żelaza niedobór. Mikrobiom jelitowy zostanie przeanalizowany w celu wyjaśnienia mechanizmu wszelkich różnic w częstości występowania infekcji.

Jednym z długoterminowych celów jest opracowanie bezpiecznych i skutecznych strategii radzenia sobie z jednoczesną malarią i niedoborem żelaza u dzieci, z redukcją infekcji i optymalizacją rozwoju neurobehawioralnego reprezentujących pomyślne wyniki. Celem tego wniosku jest przeprowadzenie randomizowanego badania klinicznego kontrolowanego placebo w celu ustalenia, czy terapia żelazem rozpoczęta w porównaniu z 28 dniami po leczeniu przeciwmalarycznym u ugandyjskich dzieci w wieku 6-48 miesięcy z malarią i niedoborem żelaza prowadzi do lepszego stanu żelaza, mniejszej liczby infekcji i lepszy rozwój neurobehawioralny po 12 miesiącach. Główną hipotezą jest to, że lepsze wchłanianie żelaza i mniejsza częstość występowania chorób zakaźnych obserwowane przy opóźnionym żelazie w naszym krótkoterminowym badaniu R03 ukierunkowanym na fizjologię przełoży się na lepszy długoterminowy status żelaza, mniej epizodów infekcji i lepsze wyniki neurobehawioralne po 12 miesiące. Uzasadnieniem jest to, że badanie to określi, czy oszałamiające leczenie przeciwmalaryczne i terapia żelazem chronią przed natychmiastową chorobowością, jednocześnie optymalizując długoterminowy rozwój neurobehawioralny. Cele szczegółowe to:

Cel 1: Ustalenie wpływu natychmiastowego i opóźnionego leczenia żelazem na długoterminowy status żelaza.

Postawiono hipotezę, że opóźnione żelazo spowoduje lepszy stan żelaza po 6 i 12 miesiącach po leczeniu malarii ze względu na lepsze początkowe wchłanianie i wykorzystanie żelaza w porównaniu z grupą, która natychmiast otrzymywała żelazo.

Cel 2: Określenie wpływu opóźnionego leczenia żelazem na częstość występowania chorób zakaźnych.

Przypuszcza się, że lepiej wchłaniane opóźnione żelazo spowoduje mniej infekcji w ciągu 6 i 12 miesięcy po leczeniu malarii, częściowo z powodu mniej patogennego profilu mikrobiomu jelitowego.

Cel 3: Ustalenie wpływu opóźnionego leczenia żelazem na rozwój neurobehawioralny.

Wysunięto hipotezę, że opóźnione żelazo spowoduje lepsze wyniki neurobehawioralne (oceniane za pomocą standardowych testów poznawczych i behawioralnych) dzięki lepszemu wchłanianiu i wykorzystaniu żelaza.

Przewidywany wpływ: Nieleczony niedobór żelaza może chronić dziecko przed malarią i innymi infekcjami, ale wynikające z tego potencjalnie trwałe uszkodzenie rozwijającego się mózgu jest niedopuszczalną alternatywą. Ustanowienie metod skutecznego zapewnienia zdrowego żelaza w mózgu przy jednoczesnej ochronie dziecka przed infekcją będzie sprzyjać osiągnięciu pełnego rozwoju poznawczego i behawioralnego dziesiątek milionów dzieci na całym świecie cierpiących na malarię i niedobór żelaza.