Optimización de los beneficios y reducción de los riesgos del hierro en áreas endémicas de malaria (OptiM)

La provisión de suficiente hierro para el desarrollo del cerebro en los niños que viven en áreas endémicas de malaria y al mismo tiempo protegerlos de la infección es una meta de salud pública no alcanzada por más de 10 años. El estudio histórico de 2006 sobre la isla de Pemba, donde la malaria es endémica, trajo a la escena mundial la complicada relación entre el hierro y la malaria al informar que la suplementación profiláctica universal con hierro aumenta el riesgo de hospitalización y muerte infantil. El tratamiento de la deficiencia de hierro en los niños que tienen malaria también es un desafío sin resolver. En el África subsahariana, la deficiencia de hierro y el paludismo coexisten, lo que con frecuencia provoca una anemia multifactorial que es la principal causa de hospitalización y mortalidad en niños <5 años. El régimen estándar de atención actual de la Organización Mundial de la Salud de tratamiento simultáneo con medicamentos antipalúdicos y terapia con hierro no ha tenido éxito, con informes frecuentes de infecciones posteriores, que incluyen paludismo, deficiencia persistente de hierro y anemia no resuelta.

Una solución para tratar eficazmente la malaria y la deficiencia de hierro coexistentes es escalonar las intervenciones, tratando primero la malaria y retrasando el hierro. La respuesta inflamatoria contra la malaria induce altos niveles de la proteína hepcidina, que reduce la absorción intestinal de hierro y prohíbe la liberación de hierro de las células reticuloendoteliales. Por lo tanto, el hierro que se administra por vía oral durante o poco después de un episodio de paludismo no se absorbe ni se distribuye bien a los glóbulos rojos o al cerebro. Además, el hierro no absorbido en el intestino puede promover el crecimiento de bacterias patógenas, lo que podría conducir a una morbilidad infecciosa posterior. Recientemente se completó un estudio piloto en niños de Uganda con malaria y deficiencia de hierro que utilizó isótopos estables de hierro para evaluar si el hierro administrado 28 días después (grupo tardío) o al mismo tiempo que (grupo inmediato) del tratamiento antipalúdico se incorporaba mejor a los glóbulos rojos (1R03HD074262) . Se encontró que el hierro retardado se incorporó dos veces más que el hierro inmediato y que el estado del hierro a los 56 días fue similar entre los grupos. Un hallazgo importante fue que los niños del grupo inmediato tenían una mayor incidencia de infecciones en el período de seguimiento de 56 días. En esta aplicación, el equipo propone un ensayo clínico aleatorizado a gran escala con un seguimiento de 12 meses para capturar las diferencias a largo plazo en el estado del hierro, la morbilidad y el desarrollo neuroconductual en función del hierro inmediato o tardío después del tratamiento para la malaria y el hierro. deficiencia. Se analizará el microbioma intestinal para dilucidar un mecanismo de cualquier diferencia en la incidencia de infecciones.

Un objetivo a largo plazo es desarrollar estrategias seguras y efectivas para manejar la malaria y la deficiencia de hierro concurrentes en los niños, con la reducción de infecciones y la optimización del desarrollo neuroconductual representando resultados exitosos. El objetivo de esta aplicación es llevar a cabo un ensayo clínico aleatorizado, controlado con placebo para determinar si la terapia con hierro iniciada en vs. 28 días después del tratamiento antipalúdico en niños ugandeses de 6 a 48 meses con malaria y deficiencia de hierro conduce a un mejor estado del hierro, menos infecciones. , y un mejor desarrollo neuroconductual después de 12 meses. La hipótesis central es que una mejor incorporación de hierro y una menor incidencia de enfermedades infecciosas observadas con hierro retardado en nuestro estudio R03 a corto plazo centrado en la fisiología se traducirán en un mejor estado del hierro a largo plazo, menos episodios de infección y mejores resultados neuroconductuales después de 12 años. meses. La razón es que este estudio determinará si el tratamiento antipalúdico escalonado y la terapia con hierro protegen contra la morbilidad inmediata y, al mismo tiempo, optimizan el desarrollo neuroconductual a largo plazo. Los Objetivos Específicos son:

Objetivo 1: Establecer el efecto del tratamiento con hierro inmediato frente al diferido sobre el estado del hierro a largo plazo.

Se plantea la hipótesis de que el hierro retardado dará como resultado un mejor estado del hierro 6 y 12 meses después del tratamiento para la malaria debido a una mejor absorción y utilización inicial del hierro en comparación con el grupo de hierro inmediato.

Objetivo 2: Determinar el efecto del tratamiento tardío con hierro sobre la incidencia de enfermedades infecciosas.

Se plantea la hipótesis de que el hierro retardado mejor absorbido dará como resultado menos infecciones en los 6 y 12 meses posteriores al tratamiento de la malaria debido, en parte, a un perfil de microbioma intestinal menos patógeno.

Objetivo 3: Establecer el efecto del tratamiento tardío con hierro en el desarrollo neuroconductual.

Se plantea la hipótesis de que el retraso en el hierro dará como resultado mejores resultados neuroconductuales (evaluados mediante pruebas cognitivas y conductuales estandarizadas) debido a una mejor absorción y utilización del hierro.

Impacto anticipado: la deficiencia de hierro no tratada puede proteger a un niño de la malaria y otras infecciones, pero el consiguiente daño potencialmente permanente al cerebro en desarrollo es una alternativa inaceptable. El establecimiento de métodos para garantizar de manera efectiva la salud del hierro del cerebro mientras se protege al niño de infecciones promoverá el logro del desarrollo cognitivo y conductual completo para decenas de millones de niños en todo el mundo que padecen malaria y deficiencia de hierro.