Voordelen optimaliseren terwijl de risico's van ijzer in malaria-endemische gebieden worden verminderd (OptiM)

Het verstrekken van voldoende ijzer voor de ontwikkeling van de hersenen bij kinderen die in malaria-endemische gebieden leven, terwijl ze tegelijkertijd worden beschermd tegen infectie, is een onbereikbaar doel voor de volksgezondheid gedurende meer dan 10 jaar. De baanbrekende studie uit 2006 over het malaria-endemische Pemba-eiland bracht de gecompliceerde relatie tussen ijzer en malaria op het wereldtoneel door te melden dat universele profylactische ijzersuppletie het risico op ziekenhuisopname en overlijden van kinderen verhoogt. Het behandelen van ijzertekort bij kinderen met malaria is ook een onopgeloste uitdaging. In Afrika ten zuiden van de Sahara komen ijzertekort en malaria naast elkaar voor, wat vaak een multifactoriële bloedarmoede veroorzaakt die een primaire oorzaak is van ziekenhuisopname en sterfte bij kinderen <5 jaar. Het huidige zorgregime van de Wereldgezondheidsorganisatie van gelijktijdige behandeling met antimalariamedicatie en ijzertherapie is niet succesvol geweest, met frequente meldingen van daaropvolgende infecties, waaronder malaria, aanhoudend ijzertekort en onopgeloste bloedarmoede.

Een oplossing om gelijktijdig bestaande malaria en ijzertekort effectief te behandelen, is om interventies te spreiden, eerst malaria te behandelen en ijzer uit te stellen. De ontstekingsreactie tegen malaria veroorzaakt hoge niveaus van het eiwit hepcidine, dat de opname van ijzer in de darm vermindert en het vrijkomen van ijzer uit reticulo-endotheelcellen verhindert. IJzer dat tijdens of kort na een malaria-episode oraal wordt toegediend, wordt dus niet goed geabsorbeerd of gedistribueerd naar de rode bloedcellen of de hersenen. Bovendien kan niet-geabsorbeerd ijzer in de darm de groei van pathogene bacteriën bevorderen, wat mogelijk kan leiden tot infectieuze morbiditeit. Onlangs is een pilootstudie afgerond bij Oegandese kinderen met malaria en ijzertekort, waarbij ijzer-stabiele isotopen werden gebruikt om te testen of ijzer dat 28 dagen na (vertraagde groep) of gelijktijdig met (onmiddellijke groep) antimalariabehandeling werd toegediend, beter werd opgenomen in de rode bloedcellen (1R03HD074262). . Het bleek dat uitgesteld ijzer twee keer zo goed werd opgenomen als direct ijzer en dat de ijzerstatus na 56 dagen vergelijkbaar was tussen de groepen. Een belangrijke bevinding was dat kinderen in de directe groep een hogere incidentie van infecties hadden in de follow-upperiode van 56 dagen. In deze aanvraag stelt het team een ​​grootschalige, gerandomiseerde klinische studie met een follow-up van 12 maanden voor om langetermijnverschillen in ijzerstatus, morbiditeit en neurologische gedragsontwikkeling vast te leggen als een functie van onmiddellijk of vertraagd ijzer na behandeling van malaria en ijzer tekort. Het darmmicrobioom zal worden geanalyseerd om een ​​mechanisme van eventuele verschillen in incidentie van infecties op te helderen.

Een langetermijndoel is het ontwikkelen van veilige en effectieve strategieën voor het beheersen van gelijktijdige malaria en ijzertekort bij kinderen, met vermindering van infecties en optimalisatie van neurologische gedragsontwikkeling die succesvolle resultaten vertegenwoordigen. Het doel van deze aanvraag is om een ​​placebogecontroleerde, gerandomiseerde klinische studie uit te voeren om te bepalen of ijzertherapie begonnen met vs. 28 dagen na antimalariabehandeling bij Oegandese kinderen van 6-48 maanden met malaria en ijzertekort leidt tot een betere ijzerstatus, minder infecties , en betere neurologische gedragsontwikkeling na 12 maanden. De centrale hypothese is dat een betere opname van ijzer en een lagere incidentie van besmettelijke ziekten waargenomen met vertraagd ijzer in onze kortetermijn, op fysiologie gerichte R03-studie zich zal vertalen in een betere ijzerstatus op de lange termijn, minder episoden van infectie en betere neurologische gedragsresultaten na 12 jaar. maanden. De grondgedachte is dat deze studie zal bepalen of verbluffende antimalariabehandeling en ijzertherapie beschermen tegen onmiddellijke morbiditeit en tegelijkertijd de neurologische gedragsontwikkeling op de lange termijn optimaliseren. De specifieke doelstellingen zijn:

Doel 1: Bepaal het effect van onmiddellijke vs. uitgestelde ijzerbehandeling op de ijzerstatus op de lange termijn.

Er wordt verondersteld dat uitgesteld ijzer zal resulteren in een betere ijzerstatus 6 en 12 maanden na de behandeling van malaria vanwege een betere initiële ijzerabsorptie en -gebruik in vergelijking met de directe ijzergroep.

Doel 2: Bepaal het effect van uitgestelde ijzerbehandeling op het optreden van infectieziekten.

Er wordt verondersteld dat het beter geabsorbeerde vertraagde ijzer zal resulteren in minder infecties in de 6 en 12 maanden na de behandeling van malaria, deels als gevolg van een minder pathogeen profiel van het darmmicrobioom.

Doel 3: Vaststellen van het effect van vertraagde ijzerbehandeling op neurologische gedragsontwikkeling.

Er wordt verondersteld dat vertraagd ijzer zal resulteren in betere neurologische gedragsresultaten (zoals beoordeeld door gestandaardiseerde cognitieve en gedragstests) vanwege een betere ijzerabsorptie en -gebruik.

Verwachte impact: Onbehandeld ijzertekort kan een kind beschermen tegen malaria en andere infecties, maar de daaruit voortvloeiende potentieel permanente schade aan de zich ontwikkelende hersenen is een onaanvaardbaar alternatief. Het vaststellen van methoden om de ijzergezondheid van de hersenen effectief te waarborgen en tegelijkertijd het kind tegen infectie te beschermen, zal de volledige cognitieve en gedragsontwikkeling bevorderen voor tientallen miljoenen kinderen wereldwijd die lijden aan malaria en ijzertekort.