Ottimizzazione dei benefici riducendo i rischi di ferro nelle aree endemiche della malaria (OptiM)

La fornitura di ferro sufficiente per lo sviluppo del cervello nei bambini che vivono in aree endemiche per la malaria, proteggendoli al tempo stesso dalle infezioni, è un obiettivo di salute pubblica non raggiunto da oltre 10 anni. Lo studio fondamentale del 2006 sull'isola di Pemba, endemica della malaria, ha portato sulla scena mondiale la complicata relazione tra ferro e malaria, segnalando che l'integrazione profilattica universale di ferro aumenta il rischio di ricovero infantile e morte. Anche il trattamento della carenza di ferro nei bambini affetti da malaria è una sfida irrisolta. Nell'Africa sub-sahariana, la carenza di ferro e la malaria coesistono, causando frequentemente un'anemia multifattoriale che è una causa primaria di ospedalizzazione e mortalità nei bambini <5 anni. L'attuale regime di cura standard dell'Organizzazione mondiale della sanità di trattamento concomitante con farmaci antimalarici e terapia con ferro non ha avuto successo, con frequenti segnalazioni di successive infezioni, tra cui malaria, carenza di ferro persistente e anemia irrisolta.

Una soluzione per trattare efficacemente malaria e carenza di ferro coesistenti è quella di scaglionare gli interventi, trattando prima la malaria e ritardando il ferro. La risposta infiammatoria contro la malaria induce alti livelli della proteina epcidina, che riduce l'assorbimento intestinale di ferro e impedisce il rilascio di ferro dalle cellule reticolo-endoteliali. Il ferro somministrato per via orale durante o subito dopo un episodio di malaria non è quindi ben assorbito o distribuito ai globuli rossi o al cervello. Inoltre, il ferro non assorbito nell'intestino può promuovere la crescita di batteri patogeni, portando potenzialmente a successiva morbilità infettiva. Recentemente è stato completato uno studio pilota su bambini ugandesi affetti da malaria e carenza di ferro che ha utilizzato isotopi stabili del ferro per verificare se il ferro somministrato 28 giorni dopo (gruppo ritardato) o in concomitanza con (gruppo immediato) il trattamento antimalarico fosse meglio incorporato nei globuli rossi (1R03HD074262) . È stato riscontrato che il ferro ritardato è stato incorporato due volte rispetto al ferro immediato e che lo stato del ferro a 56 giorni era simile tra i gruppi. Una scoperta importante è stata che i bambini nel gruppo immediato avevano una maggiore incidenza di infezioni nel periodo di follow-up di 56 giorni. In questa applicazione, il team propone uno studio clinico randomizzato su larga scala con 12 mesi di follow-up potenziato per catturare le differenze a lungo termine nello stato del ferro, nella morbilità e nello sviluppo neurocomportamentale in funzione del ferro immediato o ritardato dopo il trattamento per la malaria e il ferro carenza. Il microbioma intestinale sarà analizzato per chiarire un meccanismo di eventuali differenze nell'incidenza delle infezioni.

Un obiettivo a lungo termine è sviluppare strategie sicure ed efficaci per la gestione concomitante di malaria e carenza di ferro nei bambini, con la riduzione delle infezioni e l'ottimizzazione dello sviluppo neurocomportamentale che rappresentano risultati positivi. L'obiettivo di questa applicazione è condurre uno studio clinico randomizzato controllato con placebo per determinare se la terapia con ferro iniziata con rispetto a 28 giorni dopo il trattamento antimalarico nei bambini ugandesi di 6-48 mesi con malaria e carenza di ferro porta a un migliore stato del ferro, meno infezioni e un migliore sviluppo neurocomportamentale dopo 12 mesi. L'ipotesi centrale è che una migliore incorporazione del ferro e una minore incidenza di malattie infettive osservate con il ferro ritardato nel nostro studio R03 a breve termine incentrato sulla fisiologia si tradurranno in un migliore stato del ferro a lungo termine, un minor numero di episodi di infezione e migliori esiti neurocomportamentali dopo 12 mesi. La logica è che questo studio determinerà se lo sconcertante trattamento antimalarico e la terapia con ferro proteggono dalla morbilità immediata ottimizzando al contempo lo sviluppo neurocomportamentale a lungo termine. Gli Obiettivi Specifici sono:

Obiettivo 1: Stabilire l'effetto del trattamento con ferro immediato rispetto a quello ritardato sullo stato del ferro a lungo termine.

Si ipotizza che il ferro ritardato si tradurrà in un migliore stato del ferro 6 e 12 mesi dopo il trattamento per la malaria a causa di un migliore assorbimento e utilizzo iniziale del ferro rispetto al gruppo del ferro immediato.

Obiettivo 2: determinare l'effetto del trattamento ritardato con ferro sull'incidenza di malattie infettive.

Si ipotizza che il ferro ritardato meglio assorbito si tradurrà in un minor numero di infezioni nei 6 e 12 mesi dopo il trattamento per la malaria a causa, in parte, di un profilo del microbioma intestinale meno patogeno.

Obiettivo 3: Stabilire l'effetto del trattamento con ferro ritardato sullo sviluppo neurocomportamentale.

Si ipotizza che il ferro ritardato si tradurrà in migliori risultati neurocomportamentali (come valutato da test cognitivi e comportamentali standardizzati) a causa di un migliore assorbimento e utilizzo del ferro.

Impatto previsto: la carenza di ferro non trattata può proteggere un bambino dalla malaria e da altre infezioni, ma il conseguente danno potenzialmente permanente al cervello in via di sviluppo è un'alternativa inaccettabile. La definizione di metodi per garantire efficacemente la salute del ferro cerebrale proteggendo il bambino dalle infezioni promuoverà il raggiungimento del pieno sviluppo cognitivo e comportamentale per decine di milioni di bambini in tutto il mondo che soffrono di malaria e carenza di ferro.