Optimering af fordele og samtidig reduktion af risici for jern i malaria-endemiske områder (OptiM)

Tilførsel af tilstrækkeligt jern til hjernens udvikling hos børn, der bor i malaria-endemiske områder, samtidig med at de beskyttes mod infektion er et uopnået folkesundhedsmål i >10 år. Den skelsættende undersøgelse fra 2006 om malaria-endemisk Pemba Island bragte det komplicerede forhold mellem jern og malaria til verdensscenen ved at rapportere, at universel profylaktisk jerntilskud øger risikoen for børns hospitalsindlæggelse og død. Behandling af jernmangel hos børn, der har malaria, er også en uløst udfordring. I Afrika syd for Sahara eksisterer jernmangel og malaria side om side, hvilket ofte forårsager en multifaktoriel anæmi, der er en primær årsag til hospitalsindlæggelse og dødelighed hos børn <5 år. Verdenssundhedsorganisationens nuværende standardbehandlingsregime med samtidig behandling med antimalariamedicin og jernbehandling har været mislykket, med hyppige rapporter om efterfølgende infektion, herunder malaria, vedvarende jernmangel og uafklaret anæmi.

En løsning til effektivt at behandle sameksisterende malaria og jernmangel er at forskyde interventioner, behandle malaria først og udsætte jern. Den inflammatoriske reaktion mod malaria inducerer høje niveauer af proteinet hepcidin, som reducerer intestinal jernabsorption og forhindrer frigivelse af jern fra retikulo-endotelceller. Jern givet oralt under eller kort efter en malariaepisode bliver således ikke godt absorberet eller fordelt til røde blodlegemer eller hjernen. Desuden kan uabsorberet jern i tarmen fremme væksten af ​​patogene bakterier, hvilket potentielt kan føre til efterfølgende infektiøs morbiditet. Et pilotstudie blev for nylig afsluttet i ugandiske børn med malaria og jernmangel, der brugte jernstabile isotoper til at teste, om jern givet 28 dage efter (forsinket gruppe) eller samtidig med (umiddelbar gruppe) antimalariabehandling var bedre inkorporeret i røde blodlegemer (1R03HD074262) . Det blev fundet, at forsinket jern blev inkorporeret dobbelt så godt som øjeblikkeligt jern, og at jernstatus ved 56 dage var ens mellem grupperne. Et vigtigt fund var, at børn i den nærmeste gruppe havde en højere forekomst af infektioner i den 56-dages opfølgningsperiode. I denne ansøgning foreslår holdet et storstilet, randomiseret klinisk forsøg med 12 måneders opfølgning drevet til at fange langsigtede forskelle i jernstatus, sygelighed og neuroadfærdsudvikling som en funktion af øjeblikkelig eller forsinket jern efter behandling for malaria og jern mangel. Tarmmikrobiomet vil blive analyseret for at belyse en mekanisme for eventuelle forskelle i forekomst af infektioner.

Et langsigtet mål er at udvikle sikre og effektive strategier til håndtering af samtidig malaria- og jernmangel hos børn, hvor reduktion af infektioner og optimering af neuroadfærdsudvikling repræsenterer succesfulde resultater. Formålet med denne ansøgning er at udføre et placebokontrolleret, randomiseret klinisk forsøg for at afgøre, om jernbehandling påbegyndt med vs. 28 dage efter antimalariabehandling hos ugandiske børn 6-48 måneder med malaria og jernmangel fører til bedre jernstatus, færre infektioner , og bedre neuroadfærdsudvikling efter 12 måneder. Den centrale hypotese er, at bedre jerninkorporering og lavere forekomst af infektionssygdomme observeret med forsinket jern i vores kortsigtede, fysiologi-fokuserede R03-studie vil udmønte sig i bedre langsigtet jernstatus, færre infektionsepisoder og bedre neuroadfærdsmæssige resultater efter 12. måneder. Begrundelsen er, at denne undersøgelse vil afgøre, om svimlende antimalariabehandling og jernbehandling beskytter mod øjeblikkelig sygelighed og samtidig optimerer den langsigtede neuroadfærdsmæssige udvikling. De specifikke mål er:

Mål 1: Etablere effekten af ​​øjeblikkelig vs. forsinket jernbehandling på langvarig jernstatus.

Det er en hypotese, at forsinket jern vil resultere i bedre jernstatus 6 og 12 måneder efter behandling for malaria på grund af bedre initial jernoptagelse og -udnyttelse sammenlignet med den umiddelbare jerngruppe.

Mål 2: Bestem effekten af ​​forsinket jernbehandling på forekomsten af ​​infektionssygdomme.

Det er en hypotese, at det bedre absorberede forsinkede jern vil resultere i færre infektioner i de 6 og 12 måneder efter behandling for malaria, delvist på grund af en mindre patogen tarmmikrobiomprofil.

Mål 3: Etablere effekten af ​​forsinket jernbehandling på neuroadfærdsudvikling.

Det er en hypotese, at forsinket jern vil resultere i bedre neuroadfærdsmæssige resultater (som vurderet ved standardiserede kognitive og adfærdsmæssige tests) på grund af bedre jernoptagelse og -udnyttelse.

Forventet virkning: Ubehandlet jernmangel kan beskytte et barn mod malaria og andre infektioner, men den deraf følgende potentielt permanente skade på den udviklende hjerne er et uacceptabelt alternativ. Etablering af metoder til effektivt at sikre hjernens jernsundhed og samtidig beskytte barnet mod infektion vil fremme opnåelsen af ​​fuld kognitiv og adfærdsmæssig udvikling for titusinder af børn verden over, der lider af malaria og jernmangel.