Optimera fördelarna och samtidigt minska riskerna för järn i malaria-endemiska områden (OptiM)

Tillhandahållande av tillräckligt med järn för hjärnans utveckling hos barn som lever i malaria-endemiska områden samtidigt som de skyddas från infektion är ett ouppnått folkhälsomål i >10 år. 2006 års landmärkestudie på den malaria-endemiska ön Pemba förde det komplicerade förhållandet mellan järn och malaria till världsscenen genom att rapportera att universellt profylaktiskt järntillskott ökar risken för sjukhusvistelse och död hos barn. Att behandla järnbrist hos barn som har malaria är också en olöst utmaning. I Afrika söder om Sahara finns järnbrist och malaria samtidigt, vilket ofta orsakar en multifaktoriell anemi som är en primär orsak till sjukhusvistelse och dödlighet hos barn <5 år. Världshälsoorganisationens nuvarande standardbehandlingsregimen med samtidig behandling med antimalariamedicin och järnterapi har varit misslyckad, med frekventa rapporter om efterföljande infektion, inklusive malaria, ihållande järnbrist och olöst anemi.

En lösning för att effektivt behandla samexisterande malaria och järnbrist är att sprida ingrepp, behandla malaria först och fördröja järn. Det inflammatoriska svaret mot malaria inducerar höga nivåer av proteinet hepcidin, vilket minskar järnabsorptionen i tarmen och förhindrar frisättning av järn från retikulo-endotelceller. Järn som ges oralt under eller kort efter en malariaepisod absorberas således inte väl eller distribueras till röda blodkroppar eller hjärnan. Dessutom kan oabsorberat järn i tarmen främja tillväxten av patogena bakterier, vilket potentiellt kan leda till efterföljande infektiös sjuklighet. En pilotstudie avslutades nyligen på ugandiska barn med malaria och järnbrist som använde stabila isotoper av järn för att testa om järn som gavs 28 dagar efter (fördröjd grupp) eller samtidigt med (omgående grupp) antimalariabehandling var bättre inkorporerat i röda blodkroppar (1R03HD074262) . Det visade sig att fördröjt järn inkorporerades dubbelt så bra som omedelbart järn och att järnstatus vid 56 dagar var liknande mellan grupperna. Ett viktigt fynd var att barn i den närmaste gruppen hade en högre incidens av infektioner under den 56 dagar långa uppföljningsperioden. I denna ansökan föreslår teamet en storskalig, randomiserad klinisk prövning med 12 månaders uppföljning för att fånga upp långsiktiga skillnader i järnstatus, sjuklighet och neurobeteendeutveckling som en funktion av omedelbart eller fördröjt järn efter behandling för malaria och järn brist. Tarmmikrobiomet kommer att analyseras för att belysa en mekanism för eventuella skillnader i förekomst av infektioner.

Ett långsiktigt mål är att utveckla säkra och effektiva strategier för att hantera samtidig malaria- och järnbrist hos barn, där minskning av infektioner och optimering av neurobeteendeutveckling representerar framgångsrika resultat. Syftet med denna ansökan är att genomföra en placebokontrollerad, randomiserad klinisk prövning för att avgöra om järnbehandling påbörjad med jämfört med 28 dagar efter antimalariabehandling hos ugandiska barn 6-48 månader med malaria och järnbrist leder till bättre järnstatus, färre infektioner , och bättre neurobeteendeutveckling efter 12 månader. Den centrala hypotesen är att bättre järninkorporering och lägre förekomst av infektionssjukdomar som observerats med fördröjt järn i vår kortsiktiga, fysiologifokuserade R03-studie kommer att översättas till bättre långsiktig järnstatus, färre infektionsepisoder och bättre neurobeteenderesultat efter 12 månader. Skälet är att denna studie kommer att avgöra om häpnadsväckande antimalariabehandling och järnterapi skyddar mot omedelbar sjuklighet samtidigt som den optimerar långsiktig neurobeteendeutveckling. De specifika målen är:

Syfte 1: Etablera effekten av omedelbar kontra fördröjd järnbehandling på långvarig järnstatus.

Det antas att fördröjt järn kommer att resultera i bättre järnstatus 6 och 12 månader efter behandling för malaria på grund av bättre initial järnabsorption och användning jämfört med den omedelbara järngruppen.

Syfte 2: Bestäm effekten av fördröjd järnbehandling på förekomsten av infektionssjukdomar.

Det antas att det bättre absorberade fördröjda järnet kommer att resultera i färre infektioner under de 6 och 12 månaderna efter behandling för malaria, delvis på grund av en mindre patogen tarmmikrobiomprofil.

Syfte 3: Etablera effekten av fördröjd järnbehandling på neurobeteendeutveckling.

Det antas att fördröjt järn kommer att resultera i bättre neurobeteenderesultat (som bedömts av standardiserade kognitiva och beteendemässiga tester) på grund av bättre järnabsorption och användning.

Förväntad effekt: Obehandlad järnbrist kan skydda ett barn från malaria och andra infektioner, men den potentiella permanenta skadan på den utvecklande hjärnan är ett oacceptabelt alternativ. Etablering av metoder för att effektivt säkerställa hjärnans järnhälsa och samtidigt skydda barnet från infektion kommer att främja uppnåendet av fullständig kognitiv och beteendemässig utveckling för tiotals miljoner barn världen över som lider av malaria och järnbrist.