Optimalisering av fordelene mens du reduserer risikoen for jern i malaria-endemiske områder (OptiM)

Tilførsel av tilstrekkelig jern for hjernens utvikling hos barn som bor i malaria-endemiske områder, samtidig som de beskyttes mot infeksjon er et uoppnådd folkehelsemål i >10 år. Landemerkestudien fra 2006 på malaria-endemisk Pemba Island brakte det kompliserte forholdet mellom jern og malaria til verdensscenen ved å rapportere at universell profylaktisk jerntilskudd øker risikoen for sykehusinnleggelse og død hos barn. Behandling av jernmangel hos barn som har malaria er også en uløst utfordring. I Afrika sør for Sahara eksisterer jernmangel og malaria side om side, noe som ofte forårsaker en multifaktoriell anemi som er en primær årsak til sykehusinnleggelse og dødelighet hos barn <5 år. Verdens helseorganisasjons nåværende standardbehandlingsregime for samtidig behandling med antimalariamedisin og jernbehandling har vært mislykket, med hyppige rapporter om påfølgende infeksjon, inkludert malaria, vedvarende jernmangel og uløst anemi.

En løsning for å effektivt behandle sameksisterende malaria og jernmangel er å forskyve intervensjoner, behandle malaria først og utsette jern. Den inflammatoriske responsen mot malaria induserer høye nivåer av proteinet hepcidin, som reduserer intestinal jernabsorpsjon og hindrer frigjøring av jern fra retikulo-endotelceller. Jern gitt oralt under eller kort tid etter en malariaepisode blir derfor ikke godt absorbert eller distribuert til røde blodlegemer eller hjernen. Dessuten kan uabsorbert jern i tarmen fremme veksten av patogene bakterier, noe som potensielt kan føre til påfølgende smittsom sykelighet. En pilotstudie ble nylig fullført på ugandiske barn med malaria og jernmangel som brukte stabile jernisotoper for å teste om jern gitt 28 dager etter (forsinket gruppe) eller samtidig med (umiddelbar gruppe) antimalariabehandling var bedre inkorporert i røde blodlegemer (1R03HD074262) . Det ble funnet at forsinket jern ble inkorporert dobbelt så godt som umiddelbar jern og at jernstatus ved 56 dager var lik mellom gruppene. Et viktig funn var at barn i nærgruppen hadde høyere forekomst av infeksjoner i 56 dagers oppfølgingsperiode. I denne søknaden foreslår teamet en storstilt, randomisert klinisk studie med 12 måneders oppfølging for å fange opp langsiktige forskjeller i jernstatus, sykelighet og nevroatferdsutvikling som en funksjon av umiddelbar eller forsinket jern etter behandling for malaria og jern mangel. Tarmmikrobiomet vil bli analysert for å belyse en mekanisme for eventuelle forskjeller i forekomst av infeksjoner.

Et langsiktig mål er å utvikle trygge og effektive strategier for å håndtere samtidig malaria- og jernmangel hos barn, med reduksjon av infeksjoner og optimalisering av nevroatferdsutvikling som representerer vellykkede resultater. Målet med denne søknaden er å gjennomføre en placebokontrollert, randomisert klinisk studie for å avgjøre om jernbehandling startet med vs. 28 dager etter antimalariabehandling hos ugandiske barn 6-48 måneder med malaria og jernmangel fører til bedre jernstatus, færre infeksjoner , og bedre nevroatferdsutvikling etter 12 måneder. Den sentrale hypotesen er at bedre jerninkorporering og lavere forekomst av infeksjonssykdommer observert med forsinket jern i vår kortsiktige, fysiologiske fokuserte R03-studie vil oversettes til bedre langsiktig jernstatus, færre infeksjonsepisoder og bedre nevroatferdsutfall etter 12. måneder. Begrunnelsen er at denne studien vil avgjøre om svimlende antimalariabehandling og jernbehandling beskytter mot umiddelbar sykelighet, samtidig som den optimerer langsiktig nevroatferdsutvikling. De spesifikke målene er:

Mål 1: Etablere effekten av umiddelbar vs. forsinket jernbehandling på langvarig jernstatus.

Det antas at forsinket jern vil resultere i bedre jernstatus 6 og 12 måneder etter behandling for malaria på grunn av bedre initial jernabsorpsjon og utnyttelse sammenlignet med den umiddelbare jerngruppen.

Mål 2: Bestem effekten av forsinket jernbehandling på forekomsten av infeksjonssykdom.

Det antas at det bedre absorberte forsinkede jernet vil resultere i færre infeksjoner i løpet av 6 og 12 måneder etter behandling for malaria, delvis på grunn av en mindre patogen tarmmikrobiomprofil.

Mål 3: Etablere effekten av forsinket jernbehandling på nevroatferdsutvikling.

Det er en hypotese om at forsinket jern vil resultere i bedre nevroatferdsmessige utfall (som vurdert av standardiserte kognitive og atferdsmessige tester) på grunn av bedre jernabsorpsjon og utnyttelse.

Forventet effekt: Ubehandlet jernmangel kan beskytte et barn mot malaria og andre infeksjoner, men den påfølgende potensielle permanente skaden på hjernen i utvikling er et uakseptabelt alternativ. Etablering av metoder for effektivt å sikre hjernens jernhelse og samtidig beskytte barnet mot infeksjon, vil fremme oppnåelse av full kognitiv og atferdsmessig utvikling for titalls millioner barn over hele verden som lider av malaria og jernmangel.