肝细胞癌的支链氨基酸补充剂 (BCAA in HCC)

要研究的产品或设备：

支链氨基酸无水混合物（1250mg 缬氨酸、2500mg 亮氨酸、1250mg 异亮氨酸）预分配 IND 编号：140871 IND 持有人（Richard Marshall，医学博士）

这项研究的目的：

目的：评估支链氨基酸 (BCAA) 补充剂对诊断为肝细胞癌 (HCC) 患者的无进展生存期和总生存期的影响。

理由：

肝细胞癌 (HCC) 是最常见的影响肝脏的腺癌。 全球约有 1400 万人受到影响，预计到 2032 年病例数将增加到 2200 万。 在美国，HCC 占所有癌症相关死亡的 5%，1 年生存率为 41.5%，5 年生存率为 16.5%。 尽管最近出现了几种新的治疗方案，但它们价格昂贵，而且很可能会产生不良副作用。 无论采用何种治疗方式，维持肝功能都是改善 HCC 患者预后的重要组成部分。

肝脏作为常量营养素、酶、维生素、胆汁酸和血红素代谢以及代谢有毒废物的分解和排泄的主要场所。 肝脏的众多作用之一是产生白蛋白，这是一种血清蛋白，负责维持渗透压和将营养物质输送到全身。 低水平的白蛋白（低白蛋白血症）与严重的营养不良有关，并可能由于渗透压降低而导致水肿。 肝组织损伤、肿瘤形成和肿瘤增殖会降低肝脏执行这些过程的功能能力。

肝细胞的慢性损伤可导致肝细胞癌的发展。 一旦发展，肿瘤细胞和基质细胞就会形成一个称为肿瘤微环境的网络，进一步促进肿瘤增殖。 破坏微环境的治疗（例如 索拉非尼）可能成功地减少纤维化、肝损伤、炎症和血管生成。 这些治疗并非没有严重的副作用，包括：心肌梗塞、出血问题、肠穿孔和高血压等等。

控制与 HCC 相关的症状的治疗方法包括深夜零食和蛋白质补充剂。 基本原理表明，营养质量的改善将减轻分解代谢压力，从而降低营养不良相关并发症的风险，包括：蛋白质能量营养不良、低白蛋白血症和肝性脑病。 此外，支链氨基酸 (BCAA) 缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸除了可以改善 HCC 患者的营养状况外，还可以作用于与化疗药物相同的信号通路。

最近，在日本和中国，BCAA 补充剂已被探索作为一种可能的肝细胞癌治疗方法，并结合标准护理。 最近一项来自中国和日本的临床研究荟萃分析支持补充 BCAA 的安全性以及改善肝功能储备和生活质量的可能益处。 然而，研究设计和 BCAA 剂量的显着差异使得从这些研究中推断结论变得困难。 此外，研究没有充分控制治疗组之间饮食摄入量的差异，这可能会扭曲结果。 迄今为止，尚未在美国进行任何临床试验来检查补充 BCAA 对 HCC 患者的影响。 本研究的目的是检查在接受局部治疗的 HCC 患者中补充 BCAA 的安全性、有效性和可行性。

学习程序：

目前肝细胞癌的护理标准包括在肝脏定向治疗后进行医生监测，不包括满足基本营养需求之外的任何营养或饮食干预。 研究程序与标准护理的不同之处仅在于添加了 BCAA 补充剂或麦芽糖糊精安慰剂、实施生活质量调查 (FACT-Hep) 和个性化饮食处方。

为确保各组之间的蛋白质和能量摄入量相等，营养师将根据研究双方当前的身高、体重和压力因素计算个性化饮食。 相应的膳食计划将由研究药剂师管理。 每天接受 10 克 BCAA 的干预组将收到一份膳食计划，该计划反映蛋白质不足 10 克，低于估计需求（将由 BCAA 补充剂支付）。

科目：

将招收四十名受试者。 在大学医学中心 (UMC) 的介入放射科寻求治疗的患者将包含样本。

研究持续时间：

整个样本的登记将需要大约 36 个月，并且每个参与者将在登记和治疗开始后被跟踪 12 个月。 这项研究将在首次入组后大约 48 个月后结束。 每个人参与研究将在他们注册后的 12-14 个月内进行。

实施总结：

在首次访问 UMC 的介入放射科诊所期间，介入放射科医师和肿瘤营养师将对患者进行有关该研究的教育。 在提供参与研究的知情同意后，患者将立即开始服用两周的膳食补充剂（BCAA 或安慰剂）。 BCAA 补充剂将由 UMC 药剂师配发。 然后患者将在 UMC 短暂住院（通常为 6-24 小时）以接受 TACE 和/或消融手术。 所有患者在出院前都将由介入放射科医生或执业护士进行评估，接受 TACE 手术的患者也将绘制综合代谢组 (CMP)。 出院后，患者将在介入放射科门诊进行为期一个月、三个月、六个月、九个月和十二个月的随访，在那里他们将与医生和营养师会面。 下面提供了详细的程序列表。 如果确定患者需要额外的局部治疗（重复 TACE 和/或消融），患者可能需要额外就诊。

干预的风险：

支链氨基酸补充剂。 风险：根据先前研究的数据，接受 BCAA 补充方案的参与者可能会出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻或高血压。

麦芽糖糊精补充剂。 风险：麦芽糖糊精是一种糖。 食用麦芽糖糊精可能会导致血糖暂时升高。 然而，这项研究消耗的量将非常小。 没有与其使用相关的已知风险。 根据联邦法规第 184.1444 条第 21 篇，麦芽糖糊精被 FDA 确认为 GRAS。

Fact-Hep 问卷。 风险：质疑与健康相关的生活质量没有已知风险。

数据安全监控：

定义：

严重不良事件 (SAE)：包括死亡、危及生命的不良经历、住院治疗、现有住院时间延长以及持续或严重残疾或无行为能力在内的事件。

不良事件 (AE)：在整个研究参与过程中发生的任何与健康相关的、不利的或意外的医疗事件。 不良事件的示例包括但不限于以下内容：

具有临床意义的实验室或临床测试结果。 导致错过研究访视的事件。 需要去看医生的事件。 由于研究程序而发生的事件。 可能与研究相关的意外或不幸的医疗事件。

监测计划：

从参与者那里收集到的不良事件将报告给主要研究者。 不良事件数据将每季度进行一次分析，而严重或危及生命的不良事件将需要立即报告和跟进。 预计大多数不良事件将是轻微的，参与者将能够在报告事件后的一到两天内恢复活动。

意外、严重且可能与研究干预相关的 SAE 将报告给 IRB 和 FDA。 涉及参与者或其他人风险的意外问题仅在事件是意外的、与参与研究相关或可能相关的情况下才包括事件，并且表明受试者或其他人处于比先前已知或认识到的更大的伤害风险中。 SAE 将导致参与者揭盲，并将根据 CFR § 312.32(c)(5) 报告给 IRB 和 FDA。 任何导致本研究揭盲和/或暂时或永久中止的行为（例如，IRB 行为，或 PI 和/或合作研究者的行为）都将报告给相应的官员。

在 50% 的参与者入组后，将对研究组之间的 AE 和 SAE 进行汇总比较。 如果有证据表明各组之间的 SAE 存在显着的、临床相关的差异，则该研究将是非盲的；如果 BCAA 组的 SAE 明显减少，则安慰剂组将获得 BCAA 补充剂。 相反，如果 BCAA 组出现明显更多的 SAE，则补充将终止，后续将按计划继续。

统计分析：

总共将招募 40 名受试者（每个干预组和对照组 20 名）。 确定样本量以实现平衡研究设计的双侧测试 (α = 0.05) 的 0.8 功效。 功效分析的结果表明，这可以通过每组 13-21 名患者的样本来实现，假设对照组的 1 年死亡率为 41.5%（死亡率来自流行病学数据）和死亡率干预组的比率在 85 - 95% 之间。 将使用生存回归分析检查无进展生存期和总生存期，同时控制相关协变量（年龄、人口统计等）。 生活质量、Child Pugh 评分和肝功能生物标志物将使用重复测量 ANOVA 进行检查，并在治疗组之间进行对比。 将通过检查参与者报告的不良反应数量来评估 BCAA 补充剂的耐受性。 不良事件的严重程度将由医生进行评估，组间的频率差异将使用 χ2 检验统计量进行比较。