Forgrenet aminosyretilskudd for hepatocellulært karsinom (BCAA in HCC)

Produkter eller enheter som skal studeres:

Vannfri blanding av forgrenet aminosyre (1250mg valin, 2500mg leucin, 1250mg isoleucin) Forhåndstildelt IND-nummer: 140871 Innehaver av IND (Richard Marshall, MD)

Hensikten med studien:

Mål: Å evaluere effekten av tilskudd av forgrenet aminosyre (BCAA) på progresjonsfri overlevelse og total overlevelse hos pasienter diagnostisert med hepatocellulært karsinom (HCC).

Begrunnelse:

Hepatocellulært karsinom (HCC) er det vanligste adenokarsinomet som påvirker leveren. Omtrent 14 millioner mennesker er berørt globalt, og antallet tilfeller forventes å øke til 22 millioner innen 2032. I USA står HCC for 5 % av alle kreftrelaterte dødsfall og har en 1-års overlevelse på 41,5 % og en 5-års overlevelse på 16,5 %. Selv om flere nye behandlingsalternativer nylig har blitt tilgjengelige, er de dyre og viser et sterkt potensial for uønskede bivirkninger. Uavhengig av behandlingsform er vedlikehold av leverfunksjonen en viktig komponent for å forbedre resultatene hos pasienter med HCC.

Leveren fungerer som et primært sted for makronæringsstoff, enzym-, vitamin-, gallesyre- og hemmetabolisme samt nedbryting og utskillelse av giftige avfallsprodukter fra metabolismen. Blant leverens mange roller er produksjonen av albumin, et serumprotein som er ansvarlig for å opprettholde onkotisk trykk og transport av næringsstoffer gjennom hele kroppen. Lave nivåer av albumin (hypoalbuminemi) er assosiert med alvorlig underernæring og kan føre til ødem på grunn av redusert onkotisk trykk. Levervevsskade, tumordannelse og tumorproliferasjon reduserer leverens funksjonelle kapasitet til å utføre disse prosessene.

Kronisk skade på hepatocyttene kan føre til utvikling av hepatocellulært karsinom. Når de er utviklet, danner tumorceller og stromaceller et nettverk kalt tumormikromiljøet som ytterligere bidrar til tumorspredning. Behandlinger for å forstyrre mikromiljøet (f.eks. sorafenib) kan være vellykket i å redusere fibrose, leverskade, betennelse og angiogenese. Disse behandlingene er ikke uten alvorlige bivirkninger, inkludert: hjerteinfarkt, blødningsproblemer, tarmperforering og hypertensjon for å nevne noen.

Terapeutiske tilnærminger for å håndtere symptomer assosiert med HCC inkluderer sen kveldssnacks og proteintilskudd. Begrunnelsen hevder at forbedringer i ernæringskvalitet vil lindre katabolsk stress, og derved redusere risikoen for assosierte komplikasjoner av underernæring inkludert: protein energi underernæring, hypoalbuminemi og hepatisk encefalopati. Videre kan de forgrenede aminosyrene (BCAA) valin, leucin og isoleucin virke på de samme signalveiene til kjemoterapeutiske legemidler i tillegg til å forbedre ernæringsstatus hos pasienter med HCC.

Nylig har BCAA-tilskudd blitt utforsket som en mulig behandling for hepatocellulært karsinom i forbindelse med standardbehandling i Japan og Kina. En fersk metaanalyse av kliniske studier fra Kina og Japan støtter sikkerheten ved BCAA-tilskudd og den mulige fordelen med å forbedre leverfunksjonelle reserver og livskvalitet. Imidlertid gjør signifikante forskjeller i studiedesign og BCAA-doser vanskelig å trekke konklusjoner fra disse studiene. Studier kontrollerer dessuten ikke tilstrekkelig for forskjeller i diettinntak mellom behandlingsgrupper som kan skjeve resultatene. Til dags dato har ingen kliniske studier blitt utført i USA som undersøker effekten av BCAA-tilskudd hos pasienter med HCC. Formålet med denne studien er å undersøke sikkerheten, effekten og gjennomførbarheten av BCAA-tilskudd hos pasienter med HCC som gjennomgår lokoregionale terapier.

Studieprosedyrer:

Gjeldende standard for pleie for hepatocellulært karsinom består av legeovervåking etter leverrettet terapi og inkluderer ingen ernæring eller diettintervensjon utover å dekke grunnleggende ernæringsbehov. Studieprosedyrene skiller seg fra standardbehandling bare ved tilsetning av enten et BCAA-tilskudd eller maltodekstrin-placebo, administrering av en livskvalitetsundersøkelse (FACT-Hep) og en personlig diettresept.

For å sikre at protein- og energiinntaket er likt mellom grupper, vil individualiserte dietter beregnes av kostholdseksperten basert på gjeldende høyde, vekt og stressfaktorer for de i begge deler av studien. Den tilsvarende måltidsplanen vil bli administrert av forskningsfarmasøyten. Intervensjonsgruppen som får 10 g BCAA daglig vil motta en måltidsplan som reflekterer et proteinunderskudd på 10 g under beregnet behov (som vil dekkes av BCAA-tilskuddet).

Emner:

Førti fag vil bli påmeldt. Pasienter som søker behandling ved intervensjonsradiologiavdelingen ved Universitetsmedisinsk senter (UMC) vil omfatte utvalget.

Studiens varighet:

Registrering av hele prøven vil ta omtrent 36 måneder, og hver deltaker vil bli fulgt i 12 måneder etter påmelding og oppstart av behandlingen. Denne studien vil avsluttes omtrent 48 måneder etter første påmelding. Hver enkelts deltakelse i studien vil være 12-14 måneder etter påmelding.

Implementeringssammendrag:

Pasienter vil bli utdannet om studien av en intervensjonsradiolog og onkologisk kostholdsekspert under deres første besøk til intervensjonsradiologiklinikken ved UMC. Etter å ha gitt informert samtykke til å delta i studien, vil pasientene umiddelbart starte på kosttilskuddet (BCAA eller placebo) i to uker. BCAA-tilskudd vil bli utlevert en UMC-farmasøyt. Pasientene vil deretter ha et kort sykehusopphold ved UMC (vanligvis 6-24 timer) for å få sin TACE og/eller ablasjonsprosedyre. Alle pasienter vil bli vurdert av en intervensjonsradiolog eller sykepleier før utskrivning, og de som gjennomgår en TACE-prosedyre vil også få tegnet et omfattende metabolsk panel (CMP). Etter utskrivning vil pasientene ha en måneds, tre måneders, 6 måneders, 9 måneders og 12 måneders oppfølging i intervensjonsradiologiklinikken hvor de vil møte legen og ernæringsfysiologen. En detaljert liste over prosedyrer er gitt nedenfor. Pasienter kan kreve ytterligere besøk hvis det fastslås at de trenger ytterligere lokale terapier (gjentatt TACE og/eller ablasjon).

Risikoer ved inngrep:

Forgrenet aminosyretilskudd. Risikoer: Basert på data fra tidligere studier, kan deltakere som får BCAA-tilskuddsprotokoll oppleve kvalme, oppkast, magesmerter, diaré eller hypertensjon.

Maltodekstrintilskudd. Risikoer: Maltodekstrin er et sukker. Inntak av maltodekstrin kan føre til en midlertidig økning i blodsukkeret. Men mengdene som forbrukes til denne studien vil være svært små. Det er ingen kjente risikoer forbundet med bruken. Maltodextrin er bekreftet av FDA som GRAS i henhold til tittel 21 i Code of Federal Regulations Section 184.1444.

Fakta-Hep spørreskjema. Risikoer: det er ingen kjente risikoer ved spørsmål om helserelatert livskvalitet.

Datasikkerhetsovervåking:

Definisjon:

Alvorlig uønsket hendelse (SAE): hendelser inkludert død, en livstruende uønsket opplevelse, innleggelse på sykehus, forlengelse av eksisterende sykehusinnleggelse og vedvarende eller betydelig funksjonshemming eller inhabilitet.

Bivirkninger (AE): enhver helserelatert, ugunstig eller utilsiktet medisinsk hendelse som skjer under studiedeltakelsen. Eksempler på uønskede hendelser inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende:

Et klinisk signifikant laboratorie- eller klinisk testresultat. En hendelse som resulterer i manglende studiebesøk. En hendelse som krever et besøk til en lege. En hendelse som oppstår som et resultat av en studieprosedyre. Uventede eller uventede medisinske hendelser som kan være studierelaterte.

Overvåkingsplan:

Bivirkninger vil bli rapportert til hovedetterforskeren etter hvert som de samles inn fra deltakeren. Bivirkningsdata vil bli analysert kvartalsvis, mens alvorlige eller livstruende bivirkninger vil kreve umiddelbar rapportering og oppfølging. Det forventes at de fleste uønskede hendelsene vil være milde og deltakeren vil kunne gjenoppta aktiviteter innen én til to dager etter rapportering av hendelsen.

SAE som er uventede, alvorlige og muligens relatert til studieintervensjonen vil bli rapportert til IRB og FDA. Uventede problemer som involverer risiko for deltakere eller andre inkluderer hendelser bare hvis hendelsen er uventet, relatert til eller muligens relatert til deltakelse i forskningen, og indikerer at forsøkspersoner eller andre har en større risiko for skade enn det som tidligere var kjent eller anerkjent. En SAE vil resultere i avblinding av deltakeren og vil bli rapportert til IRB og FDA i henhold til CFR § 312.32(c)(5). Enhver handling som resulterer i avblinding og/eller en midlertidig eller permanent suspensjon av denne studien (f.eks. IRB-handlinger eller handlinger fra PI og/eller medetterforskere) vil bli rapportert til de aktuelle tjenestemennene.

Samlede sammenligninger av AE og SAE mellom studiearmer vil skje etter at 50 % av deltakerne er påmeldt. Hvis det er bevis på en signifikant, klinisk relevant forskjell i SAE mellom grupper, vil studien bli ublindet; og i tilfelle BCAA-gruppen opplever betydelig færre SAEs, vil placebogruppen bli tilbudt BCAA-tilskuddet. Motsatt, dersom BCAA-gruppen opplever betydelig flere SAE, vil tilskuddet bli avsluttet og oppfølgingen vil fortsette som planlagt.

Statistisk analyse:

Totalt 40 forsøkspersoner skal rekrutteres (20 i hver intervensjons- og kontrollgruppe). Prøvestørrelsen ble bestemt til å oppnå en potens på 0,8 for en tosidig test (α = 0,05) for et balansert studiedesign. Resultatene fra kraftanalysen indikerer at dette kan oppnås med en prøve som varierer fra 13-21 pasienter i hver arm med antagelse om at 1 års dødelighet vil være 41,5 % i kontrollgruppen (dødelighet avledet fra epidemiologiske data) og en dødelighet rate fra 85 - 95 % i intervensjonsgruppen. Progresjonsfri overlevelse og total overlevelse vil bli undersøkt ved bruk av overlevelsesregresjonsanalyser mens det kontrolleres for relevante kovariater (alder, demografi, etc.). Livskvalitet, Child Pugh score og biomarkører for leverfunksjon vil bli undersøkt ved bruk av gjentatte mål ANOVA med kontraster mellom behandlingsgruppene. Toleransen til BCAA-tilskuddet vil bli vurdert ved å undersøke antall bivirkninger rapportert av deltakerne. Alvorlighetsgraden av bivirkningene vil bli vurdert av legen, og frekvensforskjeller mellom gruppene vil bli sammenlignet ved å bruke Χ² teststatistikk.