Aminosyratillskott med grenad kedja för levercellscancer (BCAA in HCC)

Produkter eller enheter som ska studeras:

Vattenfri blandning av grenad aminosyra (1250mg valin, 2500mg leucin, 1250mg isoleucin) Förtilldelat IND-nummer: 140871 Innehavare av IND (Richard Marshall, MD)

Syftet med studien:

Syfte: Att utvärdera effekten av tillskott av grenad aminosyra (BCAA) på progressionsfri överlevnad och total överlevnad hos patienter som diagnostiserats med hepatocellulärt karcinom (HCC).

Logisk grund:

Hepatocellulärt karcinom (HCC) är det vanligaste adenokarcinom som påverkar levern. Cirka 14 miljoner människor är drabbade globalt och antalet fall förväntas öka till 22 miljoner år 2032. I USA står HCC för 5 % av alla cancerrelaterade dödsfall och har en 1-års överlevnad på 41,5 % och en 5-års överlevnad på 16,5 %. Även om flera nya behandlingsalternativ nyligen har blivit tillgängliga, är de dyra och visar en stor potential för negativa biverkningar. Oavsett behandlingsform är underhåll av leverfunktionen en viktig komponent för att förbättra resultaten hos patienter med HCC.

Levern fungerar som en primär plats för metabolism av makronäringsämnen, enzymer, vitaminer, gallsyra och hem samt nedbrytning och utsöndring av giftiga avfallsprodukter från metabolismen. Bland leverns många roller är produktionen av albumin, ett serumprotein som ansvarar för att upprätthålla det onkotiska trycket och transporten av näringsämnen genom hela kroppen. Låga nivåer av albumin (hypoalbuminemi) är förknippade med allvarlig undernäring och kan leda till ödem på grund av minskat onkotiskt tryck. Levervävnadsskada, tumörbildning och tumörproliferation minskar leverns funktionella förmåga att utföra dessa processer.

Kronisk skada på hepatocyterna kan leda till utveckling av hepatocellulärt karcinom. När de väl utvecklats bildar tumörceller och stromaceller ett nätverk som kallas tumörmikromiljön som ytterligare bidrar till tumörproliferation. Behandlingar för att störa mikromiljön (t.ex. sorafenib) kan vara framgångsrikt för att minska fibros, leverskador, inflammation och angiogenes. Dessa behandlingar är inte utan allvarliga biverkningar inklusive: hjärtinfarkt, blödningsproblem, tarmperforering och högt blodtryck för att nämna några.

Terapeutiska metoder för att hantera symtom associerade med HCC inkluderar sena kvällssnacks och proteintillskott. Skälet hävdar att förbättringar av näringskvaliteten kommer att lindra katabolisk stress, och därigenom minska riskerna för associerade komplikationer av undernäring, inklusive: undernäring av proteinenergi, hypoalbuminemi och leverencefalopati. Vidare kan de grenade aminosyrorna (BCAA) valin, leucin och isoleucin verka på samma signalvägar som kemoterapeutiska läkemedel förutom att förbättra näringsstatus hos patienter med HCC.

Nyligen har BCAA-tillskott undersökts som en möjlig behandling av hepatocellulärt karcinom i samband med standardvård i Japan och Kina. En färsk metaanalys av kliniska studier från Kina och Japan stöder säkerheten med BCAA-tillskott och den möjliga fördelen med att förbättra leverfunktionella reserver och livskvalitet. Men signifikanta skillnader i studiedesign och BCAA-doser gör det svårt att dra slutsatser från dessa studier. Studier kontrollerar dessutom inte tillräckligt för skillnader i kostintag mellan behandlingsgrupper, vilket kan förvränga resultaten. Hittills har inga kliniska prövningar genomförts i USA som undersöker effekterna av BCAA-tillskott hos patienter med HCC. Syftet med denna studie är att undersöka säkerheten, effekten och genomförbarheten av BCAA-tillskott hos patienter med HCC som genomgår lokoregionala terapier.

Studieprocedurer:

Nuvarande standard för vård för hepatocellulärt karcinom består av läkares övervakning efter leverinriktad terapi och inkluderar ingen näring eller dietintervention utöver att tillgodose grundläggande näringsbehov. Studieprocedurerna skiljer sig från standardvården endast genom tillägg av antingen ett BCAA-tillskott eller maltodextrin-placebo, administrering av en livskvalitetsundersökning (FACT-Hep) och ett personligt kostrecept.

För att säkerställa att protein- och energiintaget är likvärdigt mellan grupperna kommer individualiserade dieter att beräknas av dietisten baserat på nuvarande längd, vikt och stressfaktorer för de som ingår i studiens båda armar. Motsvarande måltidsplan kommer att administreras av forskningsfarmaceuten. Interventionsgruppen som får 10 g BCAA dagligen kommer att få en måltidsplan som återspeglar ett proteinunderskott på 10 g under beräknat behov (som kommer att täckas av BCAA-tillägget).

Ämnen:

Fyrtio ämnen kommer att skrivas in. Patienter som söker behandling på avdelningen för interventionell radiologi vid University Medical Center (UMC) kommer att ingå i provet.

Studiens varaktighet:

Inskrivning av hela provet tar cirka 36 månader och varje deltagare kommer att följas i 12 månader efter inskrivning och påbörjad behandling. Denna studie skulle avslutas cirka 48 månader efter första registreringen. Varje individs deltagande i studien kommer att vara 12-14 månader efter deras registrering.

Implementeringssammanfattning:

Patienterna kommer att utbildas om studien av en interventionsradiolog och onkologisk dietist under deras första besök på interventionsradiologikliniken vid UMC. Efter att ha lämnat ett informerat samtycke till att delta i studien kommer patienterna omedelbart att börja med sitt kosttillskott (BCAA eller placebo) i två veckor. BCAA-tillskott kommer att delas ut en UMC-farmaceut. Patienterna kommer sedan att ha en kort sjukhusvistelse vid UMC (vanligtvis 6-24 timmar) för att få sin TACE- och/eller ablationsprocedur. Alla patienter kommer att bedömas av en interventionsradiolog eller sjuksköterska före utskrivning, och de som genomgår en TACE-procedur kommer också att ha en omfattande metabolisk panel (CMP) utritad. Efter utskrivningen kommer patienterna att ha en en månads, tre månaders, 6 månaders, 9 månaders och 12 månaders uppföljning på den interventionella radiologikliniken där de kommer att träffa läkare och dietist. En detaljerad lista över procedurer finns nedan. Patienter kan behöva ytterligare besök om det fastställs att de behöver ytterligare lokala terapier (upprepad TACE och/eller ablation).

Risker med interventioner:

Förgrenad aminosyratillskott. Risker: Baserat på data från tidigare studier kan deltagare som får BCAA-tillskottsprotokoll uppleva illamående, kräkningar, buksmärtor, diarré eller högt blodtryck.

Maltodextrintillskott. Risker: Maltodextrin är ett socker. Intag av maltodextrin kan orsaka en tillfällig ökning av blodsockret. Men de mängder som konsumeras för denna studie kommer att vara mycket små. Det finns inga kända risker förknippade med dess användning. Maltodextrin bekräftas av FDA som GRAS enligt avdelning 21 i Code of Federal Regulations Section 184.1444.

Fact-Hep frågeformulär. Risker: det finns inga kända risker med att ifrågasätta hälsorelaterad livskvalitet.

Datasäkerhetsövervakning:

Definition:

Allvarlig biverkning (SAE): händelser inklusive dödsfall, en livshotande biverkning, sjukhusvistelse, förlängning av befintlig sjukhusvistelse och ihållande eller betydande funktionsnedsättning eller oförmåga.

Biverkning (AE): alla hälsorelaterade, ogynnsamma eller oavsiktliga medicinska händelser som inträffar under hela studiedeltagandet. Exempel på biverkningar inkluderar men är inte begränsade till följande:

Ett kliniskt signifikant laboratorie- eller kliniskt testresultat. En händelse som resulterar i att man missar ett studiebesök. En händelse som kräver ett besök hos en läkare. En händelse som inträffar som ett resultat av ett studieförfarande. Oväntade eller oväntade medicinska händelser som kan vara studierelaterade.

Övervakningsplan:

Biverkningar kommer att rapporteras till huvudutredaren när de samlas in från deltagaren. Biverkningsdata kommer att analyseras kvartalsvis, medan allvarliga eller livshotande biverkningar kommer att kräva omedelbar rapportering och uppföljning. Det förväntas att de flesta biverkningar kommer att vara milda och deltagaren kommer att kunna återuppta aktiviteter inom en till två dagar efter att ha rapporterat händelsen.

SAE som är oväntade, allvarliga och möjligen relaterade till studieinterventionen kommer att rapporteras till IRB och FDA. Oväntade problem som innebär risker för deltagare eller andra inkluderar incidenter endast om incidenten är oväntad, relaterad eller möjligen relaterad till deltagande i forskningen, och tyder på att försökspersoner eller andra löper en större risk för skada än vad som tidigare var känt eller erkänt. En SAE kommer att resultera i att deltagaren avblindas och kommer att rapporteras till IRB och FDA enligt CFR § 312.32(c)(5). Alla åtgärder som leder till avblindning och/eller ett tillfälligt eller permanent avstängning av denna studie (t.ex. IRB-åtgärder eller åtgärder från PI och/eller medutredare) kommer att rapporteras till lämpliga tjänstemän.

Aggregerade jämförelser av AE och SAE mellan studiearmarna kommer att ske efter att 50 % av deltagarna har registrerats. Om det finns bevis för en signifikant, kliniskt relevant skillnad i SAE mellan grupperna kommer studien att avblindas; och i händelse av att BCAA-gruppen upplever betydligt färre SAE, kommer placebogruppen att erbjudas BCAA-tillägget. Omvänt, om BCAA-gruppen upplever betydligt fler SAE, kommer tillägget att avslutas och uppföljningen kommer att fortsätta som planerat.

Statistisk analys:

Totalt 40 försökspersoner kommer att rekryteras (20 i varje interventions- och kontrollgrupp). Provstorleken bestämdes för att uppnå en styrka på 0,8 för ett tvåsidigt test (α = 0,05) för en balanserad studiedesign. Resultaten av effektanalysen indikerar att detta kan uppnås med ett urval som sträcker sig från 13-21 patienter i varje arm med antagandet att 1 års dödlighet kommer att vara 41,5 % i kontrollgruppen (dödligheten härledd från epidemiologiska data) och en mortalitet frekvens som sträcker sig från 85 - 95 % i interventionsgruppen. Progressionsfri överlevnad och total överlevnad kommer att undersökas med hjälp av överlevnadsregressionsanalyser samtidigt som man kontrollerar för relevanta kovariater (ålder, demografi, etc.). Livskvalitet, Child Pugh-poäng och biomarkörer för leverfunktion kommer att undersökas med hjälp av upprepade mätningar ANOVA med kontraster mellan behandlingsgrupperna. Toleransen för BCAA-tillägget kommer att bedömas genom att undersöka antalet biverkningar som rapporterats av deltagarna. Allvaret av biverkningarna kommer att bedömas av läkaren och frekvensskillnader mellan grupperna kommer att jämföras med hjälp av Χ² teststatistik.