Forgrenet aminosyretilskud til hepatocellulært karcinom (BCAA in HCC)

Produkter eller enheder, der skal undersøges:

Vandfri blanding af forgrenet aminosyre (1250mg valin, 2500mg leucin, 1250mg isoleucin) Forudtildelt IND-nummer: 140871 Indehaver af IND (Richard Marshall, MD)

Formålet med undersøgelsen:

Formål: At evaluere effekten af ​​tilskud af forgrenede aminosyrer (BCAA) på progressionsfri overlevelse og overordnet overlevelse hos patienter diagnosticeret med hepatocellulært karcinom (HCC).

Begrundelse:

Hepatocellulært karcinom (HCC) er det mest almindelige adenokarcinom, der påvirker leveren. Cirka 14 millioner mennesker er berørt globalt, og antallet af tilfælde forventes at stige til 22 millioner i 2032. I USA tegner HCC sig for 5 % af alle kræftrelaterede dødsfald og har en 1-års overlevelsesrate på 41,5 % og en 5-års overlevelsesrate på 16,5 %. Selvom flere nye behandlingsmuligheder for nylig er blevet tilgængelige, er de dyre og viser et stort potentiale for uønskede bivirkninger. Uanset behandlingsform er vedligeholdelse af leverfunktionen en vigtig komponent til at forbedre resultaterne hos patienter med HCC.

Leveren fungerer som et primært sted for makronæringsstof-, enzym-, vitamin-, galdesyre- og hæmmetabolisme samt nedbrydning og udskillelse af giftige affaldsprodukter fra metabolismen. Blandt leverens mange roller er produktionen af ​​albumin, et serumprotein, der er ansvarlig for at opretholde onkotisk tryk og transport af næringsstoffer gennem hele kroppen. Lave niveauer af albumin (hypoalbuminæmi) er forbundet med alvorlig underernæring og kan føre til ødem på grund af nedsat onkotisk tryk. Levervævsskade, tumordannelse og tumorproliferation nedsætter leverens funktionelle kapacitet til at udføre disse processer.

Kronisk skade på hepatocytterne kan føre til udvikling af hepatocellulært karcinom. Når de er udviklet, danner tumorceller og stromaceller et netværk kaldet tumormikromiljøet, som yderligere bidrager til tumorproliferation. Behandlinger for at forstyrre mikromiljøet (f. sorafenib) kan have succes med at reducere fibrose, leverskade, inflammation og angiogenese. Disse behandlinger er ikke uden alvorlige bivirkninger, herunder: myokardieinfarkt, blødningsproblemer, tarmperforering og hypertension for at nævne nogle få.

Terapeutiske tilgange til at håndtere symptomer forbundet med HCC omfatter sen aftensnacks og proteintilskud. Begrundelsen hævder, at forbedringer i ernæringskvaliteten vil lindre katabolisk stress og derved reducere risikoen for associerede komplikationer af underernæring, herunder: proteinenergi fejlernæring, hypoalbuminæmi og hepatisk encefalopati. Yderligere kan de forgrenede aminosyrer (BCAA) valin, leucin og isoleucin virke på de samme signalveje som kemoterapeutiske lægemidler ud over at forbedre ernæringsstatus hos patienter med HCC.

For nylig er BCAA-tilskud blevet undersøgt som en mulig behandling af hepatocellulært karcinom i forbindelse med standardbehandling i Japan og Kina. En nylig meta-analyse af kliniske undersøgelser fra Kina og Japan understøtter sikkerheden ved BCAA-tilskud og den mulige fordel ved at forbedre leverfunktionelle reserver og livskvalitet. Imidlertid gør signifikante forskelle i undersøgelsesdesign og BCAA-doser det vanskeligt at udlede konklusioner fra disse undersøgelser. Desuden kontrollerer undersøgelser ikke tilstrækkeligt for forskelle i diætindtagelse mellem behandlingsgrupper, hvilket kan skævvride resultater. Til dato er der ikke udført kliniske forsøg i USA, der undersøger virkningerne af BCAA-tilskud hos patienter med HCC. Formålet med denne undersøgelse er at undersøge sikkerheden, effektiviteten og gennemførligheden af ​​BCAA-tilskud hos patienter med HCC, som gennemgår lokoregionale terapier.

Undersøgelsesprocedurer:

Nuværende standard for pleje for hepatocellulært karcinom består af lægeovervågning efter leverstyret terapi og inkluderer ikke nogen ernæring eller diætintervention ud over at opfylde grundlæggende ernæringsbehov. Undersøgelsesprocedurerne adskiller sig kun fra standardbehandling ved tilsætning af enten et BCAA-tilskud eller maltodextrin-placebo, administration af en livskvalitetsundersøgelse (FACT-Hep) og en personlig diætrecept.

For at sikre, at protein- og energiindtaget er ækvivalent mellem grupperne, vil individualiserede diæter blive beregnet af diætisten baseret på aktuelle højde, vægt og stressfaktorer for dem i begge dele af undersøgelsen. Den tilsvarende madplan vil blive administreret af forskningsfarmaceuten. Interventionsgruppen, der modtager 10 g BCAA dagligt, vil modtage en madplan, der afspejler et proteinunderskud på 10 g under det anslåede behov (som vil blive dækket af BCAA-tilskuddet).

Emner:

Fyrre fag vil blive tilmeldt. Patienter, der søger behandling i interventionsradiologiafdelingen på University Medical Center (UMC), vil omfatte prøven.

Undersøgelsens varighed:

Indskrivning af den fulde prøve vil tage cirka 36 måneder, og hver deltager vil blive fulgt i 12 måneder efter tilmelding og påbegyndelse af behandlingen. Denne undersøgelse afsluttes cirka 48 måneder efter første tilmelding. Hver enkelt persons deltagelse i undersøgelsen vil være 12-14 måneder efter deres tilmelding.

Implementeringsoversigt:

Patienterne vil blive undervist om undersøgelsen af ​​en interventionel radiolog og onkologisk diætist under deres første besøg på interventionsradiologiklinikken på UMC. Efter at have givet informeret samtykke til at deltage i undersøgelsen, vil patienter straks blive startet på deres kosttilskud (BCAA eller placebo) i to uger. BCAA kosttilskud vil blive udleveret en UMC farmaceut. Patienterne vil derefter have et kort hospitalsophold på UMC (typisk spænder over 6-24 timer) for at modtage deres TACE og/eller ablationsprocedure. Alle patienter vil blive vurderet af en interventionel radiolog eller sygeplejerske før udskrivelsen, og dem, der gennemgår en TACE-procedure, vil også få tegnet et omfattende metabolisk panel (CMP). Efter udskrivelsen vil patienterne have en måneds, tre måneders, 6 måneders, 9 måneders og 12 måneders opfølgning i den interventionelle radiologiklinik, hvor de vil mødes med læge og diætist. En detaljeret liste over procedurer findes nedenfor. Patienter kan kræve yderligere besøg, hvis det fastslås, at de har brug for yderligere lokale terapier (gentagen TACE og/eller ablation).

Risici ved indgreb:

Forgrenet aminosyretilskud. Risici: Baseret på data fra tidligere undersøgelser kan deltagere, der får BCAA-tilskudsprotokol, opleve kvalme, opkastning, mavesmerter, diarré eller hypertension.

Maltodextrin tilskud. Risici: Maltodextrin er et sukker. Indtagelse af maltodextrin kan forårsage en midlertidig stigning i blodsukkeret. De mængder, der forbruges til denne undersøgelse, vil dog være meget små. Der er ingen kendte risici forbundet med dets brug. Maltodextrin er bekræftet af FDA som GRAS i henhold til afsnit 21 i Code of Federal Regulations Section 184.1444.

Fact-Hep spørgeskema. Risici: der er ingen kendte risici ved at stille spørgsmål om sundhedsrelateret livskvalitet.

Datasikkerhedsovervågning:

Definition:

Alvorlig uønsket hændelse (SAE): hændelser, herunder død, en livstruende uønsket oplevelse, indlæggelse på hospital, forlængelse af eksisterende hospitalsindlæggelse og vedvarende eller betydelig funktionsnedsættelse eller uarbejdsdygtighed.

Uønskede hændelser (AE): enhver helbredsrelateret, ugunstig eller utilsigtet medicinsk hændelse, der sker under hele studiedeltagelsen. Eksempler på uønskede hændelser omfatter, men er ikke begrænset til, følgende:

Et klinisk signifikant laboratorie- eller klinisk testresultat. En begivenhed, der resulterer i, at man misser et studiebesøg. En begivenhed, der kræver et besøg hos en læge. En hændelse, der opstår som følge af en undersøgelsesprocedure. Uventede eller uønskede medicinske hændelser, der kan være undersøgelsesrelaterede.

Overvågningsplan:

Uønskede hændelser vil blive rapporteret til den primære investigator, efterhånden som de indsamles fra deltageren. Bivirkningsdata vil blive analyseret kvartalsvis, hvorimod alvorlige eller livstruende bivirkninger vil kræve øjeblikkelig rapportering og opfølgning. Det forventes, at de fleste uønskede hændelser vil være milde, og deltageren vil være i stand til at genoptage aktiviteter inden for en til to dage efter indberetning af hændelsen.

SAE'er, der er uventede, alvorlige og muligvis relateret til undersøgelsesinterventionen, vil blive rapporteret til IRB og FDA. Uventede problemer, der involverer risici for deltagere eller andre, omfatter kun hændelser, hvis hændelsen er uventet, relateret til eller muligvis relateret til deltagelse i forskningen og indikerer, at forsøgspersoner eller andre har en større risiko for skade, end det tidligere var kendt eller anerkendt. En SAE vil resultere i afblinding af deltageren og vil blive rapporteret til IRB og FDA i henhold til CFR § 312.32(c)(5). Enhver handling, der resulterer i afblænding og/eller en midlertidig eller permanent suspendering af denne undersøgelse (f.eks. IRB-handlinger eller handlinger fra PI og/eller co-etterforskere) vil blive rapporteret til de relevante embedsmænd.

Samlede sammenligninger af AE og SAE mellem undersøgelsesarme vil forekomme, efter at 50 % af deltagerne er tilmeldt. Hvis der er evidens for en signifikant, klinisk relevant forskel i SAE mellem grupper, vil undersøgelsen blive afblindet; og i tilfælde af, at BCAA-gruppen oplever væsentligt færre SAE'er, vil placebogruppen blive tilbudt BCAA-tilskuddet. Omvendt, hvis BCAA-gruppen oplever væsentligt flere SAE, vil tilskuddet blive afsluttet, og opfølgningen fortsætter som planlagt.

Statistisk analyse:

I alt 40 forsøgspersoner vil blive rekrutteret (20 i hver interventions- og kontrolgruppe). Prøvestørrelsen blev bestemt til at opnå en styrke på 0,8 for en tosidet test (α = 0,05) for et afbalanceret undersøgelsesdesign. Resultaterne af effektanalysen indikerer, at dette kan opnås med en prøve, der spænder fra 13-21 patienter i hver arm med den antagelse, at 1 års dødelighed vil være 41,5 % i kontrolgruppen (dødelighed afledt af epidemiologiske data) og en dødelighed rate varierende fra 85 - 95% i interventionsgruppen. Progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse vil blive undersøgt ved hjælp af overlevelsesregressionsanalyser, mens der kontrolleres for relevante kovariater (alder, demografi osv.). Livskvalitet, Child Pugh score og biomarkører for leverfunktion vil blive undersøgt ved brug af gentagne målinger ANOVA med kontraster mellem behandlingsgrupperne. Tolerabiliteten af ​​BCAA-tilskuddet vil blive vurderet ved at undersøge antallet af bivirkninger rapporteret af deltagerne. Alvoren af ​​de uønskede hændelser vil blive vurderet af lægen, og frekvensforskelle mellem grupperne vil blive sammenlignet ved hjælp af Χ² teststatistik.