Suplementación de aminoácidos de cadena ramificada para el carcinoma hepatocelular (BCAA in HCC)

Productos o Dispositivos a Estudiar:

Mezcla anhidra de aminoácidos de cadena ramificada (1250 mg de valina, 2500 mg de leucina, 1250 mg de isoleucina) Número IND preasignado: 140871 Titular del IND (Richard Marshall, MD)

Propósito del estudio:

Objetivo: Evaluar el efecto de la suplementación con aminoácidos de cadena ramificada (BCAA) sobre la supervivencia libre de progresión y la supervivencia general en pacientes diagnosticados con carcinoma hepatocelular (CHC).

Razón fundamental:

El carcinoma hepatocelular (HCC) es el adenocarcinoma más frecuente que afecta al hígado. Aproximadamente 14 millones de personas se ven afectadas en todo el mundo y se espera que el número de casos aumente a 22 millones para 2032. En los Estados Unidos, el HCC representa el 5 % de todas las muertes relacionadas con el cáncer y tiene una tasa de supervivencia de 1 año del 41,5 % y una tasa de supervivencia de 5 años del 16,5 %. Aunque varias opciones de tratamiento nuevas han estado disponibles recientemente, son costosas y muestran un gran potencial de efectos secundarios adversos. Independientemente de la modalidad de tratamiento, el mantenimiento de la función hepática es un componente esencial para mejorar los resultados en pacientes con CHC.

El hígado funciona como un sitio principal para el metabolismo de macronutrientes, enzimas, vitaminas, ácidos biliares y hemo, así como para la descomposición y excreción de productos de desecho tóxicos del metabolismo. Entre las muchas funciones del hígado se encuentra la producción de albúmina, una proteína sérica responsable de mantener la presión oncótica y el transporte de nutrientes por todo el cuerpo. Los niveles bajos de albúmina (hipoalbuminemia) se asocian con desnutrición severa y pueden provocar edema debido a la disminución de la presión oncótica. El daño del tejido hepático, la formación de tumores y la proliferación de tumores disminuyen la capacidad funcional del hígado para ejecutar estos procesos.

La lesión crónica de los hepatocitos puede conducir al desarrollo de carcinoma hepatocelular. Una vez desarrolladas, las células tumorales y las células del estroma forman una red denominada microambiente tumoral que contribuye aún más a la proliferación tumoral. Tratamientos para perturbar el microambiente (p. sorafenib) puede tener éxito en la reducción de la fibrosis, el daño hepático, la inflamación y la angiogénesis. Estos tratamientos no están exentos de efectos secundarios graves, que incluyen: infarto de miocardio, problemas de sangrado, perforación intestinal e hipertensión, por nombrar algunos.

Los enfoques terapéuticos para controlar los síntomas asociados con el CHC incluyen refrigerios nocturnos y suplementos de proteínas. La justificación pretende que las mejoras en la calidad nutricional aliviarán el estrés catabólico, reduciendo así los riesgos de complicaciones asociadas a la desnutrición, que incluyen: desnutrición proteico-energética, hipoalbuminemia y encefalopatía hepática. Además, los aminoácidos de cadena ramificada (BCAA) valina, leucina e isoleucina pueden actuar en las mismas vías de señalización de los fármacos quimioterapéuticos además de mejorar el estado nutricional en pacientes con HCC.

Recientemente, la suplementación con BCAA se ha explorado como un posible tratamiento para el carcinoma hepatocelular junto con el estándar de atención en Japón y China. Un metanálisis reciente de estudios clínicos de China y Japón respalda la seguridad de la suplementación con BCAA y el posible beneficio de mejorar las reservas funcionales hepáticas y la calidad de vida. Sin embargo, las diferencias significativas en los diseños de los estudios y las dosis de BCAA dificultan la inferencia de conclusiones a partir de estos estudios. Además, los estudios no controlan adecuadamente las diferencias en la ingesta dietética entre los grupos de tratamiento, lo que puede sesgar los resultados. Hasta la fecha, no se han realizado ensayos clínicos en los Estados Unidos que examinen los efectos de la suplementación con BCAA en pacientes con HCC. El propósito de este estudio es examinar la seguridad, eficacia y viabilidad de la suplementación con BCAA en pacientes con HCC que se someten a terapias locorregionales.

Procedimientos de estudio:

El estándar actual de atención para el carcinoma hepatocelular consiste en la supervisión médica después de la terapia dirigida al hígado y no incluye ninguna intervención nutricional o dietética más allá de satisfacer las necesidades nutricionales básicas. Los procedimientos del estudio difieren del estándar de atención solo por la adición de un suplemento de BCAA o un placebo de maltodextrina, la administración de una encuesta de calidad de vida (FACT-Hep) y una receta de dieta personalizada.

Para garantizar que la ingesta de proteínas y energía sea equivalente entre los grupos, el dietista calculará las dietas individualizadas en función de la altura, el peso y los factores de estrés actuales para aquellos en ambos brazos del estudio. El plan de alimentación correspondiente será administrado por el farmacéutico investigador. El grupo de intervención que recibe 10 g de BCAA al día recibirá un plan de comidas que refleja un déficit de proteínas de 10 g por debajo de las necesidades estimadas (que será cubierto por el suplemento de BCAA).

Asignaturas:

Se inscribirán cuarenta sujetos. Los pacientes que buscan tratamiento en el departamento de radiología intervencionista del Centro Médico Universitario (UMC) comprenderán la muestra.

Duración del estudio:

La inscripción de la muestra completa tomará aproximadamente 36 meses y cada participante será seguido durante 12 meses después de la inscripción e inicio del tratamiento. Este estudio concluiría aproximadamente 48 meses después de la primera inscripción. La participación de cada individuo en el estudio será de 12 a 14 meses después de su inscripción.

Resumen de implementación:

Un radiólogo intervencionista y un dietista oncológico informarán a los pacientes sobre el estudio durante su primera visita a la clínica de radiología intervencionista de UMC. Después de dar su consentimiento informado para participar en el estudio, los pacientes comenzarán inmediatamente con su suplemento dietético (BCAA o placebo) durante dos semanas. Los suplementos de BCAA se dispensarán a un farmacéutico de UMC. Luego, los pacientes tendrán una breve estadía en el hospital de UMC (generalmente de 6 a 24 horas) para recibir su TACE y/o procedimiento de ablación. Todos los pacientes serán evaluados por un radiólogo intervencionista o una enfermera practicante antes del alta, y aquellos que se sometan a un procedimiento TACE también tendrán un panel metabólico completo (CMP, por sus siglas en inglés). Después del alta, los pacientes tendrán un seguimiento de un mes, tres meses, 6 meses, 9 meses y 12 meses en la clínica de radiología intervencionista donde se reunirán con el médico y el dietista. A continuación se proporciona una lista detallada de los procedimientos. Los pacientes pueden requerir visitas adicionales si se determina que necesitan terapias locales adicionales (repetir TACE y/o ablación).

Riesgos de las intervenciones:

Suplementación con aminoácidos de cadena ramificada. Riesgos: según los datos de estudios anteriores, los participantes que reciben el protocolo de suplementos de BCAA pueden experimentar náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea o hipertensión.

Suplementación con maltodextrina. Riesgos: La maltodextrina es un azúcar. El consumo de maltodextrina puede causar un aumento temporal de azúcar en la sangre. Sin embargo, las cantidades consumidas para este estudio serán muy pequeñas. No se conocen riesgos asociados con su uso. La FDA afirma que la maltodextrina es GRAS según el Título 21 del Código de Regulaciones Federales, Sección 184.1444.

Cuestionario Fact-Hep. Riesgos: no existen riesgos conocidos al cuestionar la calidad de vida relacionada con la salud.

Monitoreo de seguridad de datos:

Definición:

Evento adverso grave (SAE): eventos que incluyen la muerte, una experiencia adversa potencialmente mortal, hospitalización, prolongación de la hospitalización existente y discapacidad o incapacidad persistente o significativa.

Evento adverso (EA): cualquier evento médico relacionado con la salud, desfavorable o no intencionado que ocurra durante la participación en el estudio. Los ejemplos de eventos adversos incluyen, entre otros, los siguientes:

Un resultado de prueba clínica o de laboratorio clínicamente significativo. Un evento que resulta en la pérdida de una visita de estudio. Un evento que requiere una visita a un médico. Un evento que ocurre como resultado de un procedimiento de estudio. Eventos médicos imprevistos o adversos que pueden estar relacionados con el estudio.

Plan de Seguimiento:

Los eventos adversos se informarán al investigador principal a medida que se recopilen del participante. Los datos de eventos adversos se analizarán trimestralmente, mientras que los eventos adversos graves o potencialmente mortales requerirán informes y seguimiento inmediatos. Se anticipa que la mayoría de los eventos adversos serán leves y el participante podrá reanudar sus actividades dentro de uno o dos días después de informar el evento.

Los SAE que sean imprevistos, graves y posiblemente relacionados con la intervención del estudio se informarán al IRB y a la FDA. Los problemas inesperados que implican riesgos para los participantes u otras personas incluyen incidentes solo si el incidente es inesperado, está relacionado o posiblemente relacionado con la participación en la investigación e indica que los sujetos u otras personas corren un mayor riesgo de daño de lo que se sabía o reconocía previamente. Un SAE resultará en la revelación del cegamiento del participante y se informará al IRB y a la FDA según CFR § 312.32(c)(5). Cualquier acción que resulte en el desenmascaramiento y/o la suspensión temporal o permanente de este estudio (p. ej., acciones del IRB o acciones del IP y/o coinvestigadores) se informará a los funcionarios correspondientes.

Las comparaciones agregadas de AE ​​y SAE entre los brazos del estudio se realizarán después de que se haya inscrito el 50 % de los participantes. Si hay evidencia de una diferencia significativa y clínicamente relevante en SAE entre los grupos, el estudio no será cegado; y en el caso de que el grupo de BCAA experimente significativamente menos SAE, se le ofrecerá el suplemento de BCAA al grupo de placebo. Por el contrario, si el grupo de BCAA experimenta significativamente más SAE, la suplementación se terminará y el seguimiento continuará según lo planeado.

Análisis estadístico:

Se reclutarán un total de 40 sujetos (20 en cada grupo de intervención y control). El tamaño de la muestra se determinó para lograr una potencia de 0,8 para una prueba bilateral (α = 0,05) para un diseño de estudio equilibrado. Los resultados del análisis de potencia indican que esto se puede lograr con una muestra que oscila entre 13 y 21 pacientes en cada brazo con el supuesto de que la mortalidad a 1 año será del 41,5 % en el grupo de control (tasa de mortalidad derivada de datos epidemiológicos) y una mortalidad tasa que va del 85 al 95% en el grupo de intervención. La supervivencia libre de progresión y la supervivencia general se examinarán mediante análisis de regresión de supervivencia mientras se controlan las covariables relevantes (edad, datos demográficos, etc.). La calidad de vida, la puntuación de Child Pugh y los biomarcadores de la función hepática se examinarán mediante ANOVA de medidas repetidas con contrastes entre los grupos de tratamiento. La tolerabilidad del suplemento de BCAA se evaluará examinando la cantidad de efectos adversos informados por los participantes. El médico evaluará la gravedad de los eventos adversos y las diferencias de frecuencia entre los grupos se compararán mediante la estadística de prueba Χ².