Suplementação de Aminoácidos de Cadeia Ramificada para Carcinoma Hepatocelular (BCAA in HCC)

Produtos ou dispositivos a serem estudados:

Mistura anidra de aminoácidos de cadeia ramificada (1250 mg de valina, 2500 mg de leucina, 1250 mg de isoleucina) Número IND pré-atribuído: 140871 Titular do IND (Richard Marshall, MD)

Propósito do estudo:

Objetivo: Avaliar o efeito da suplementação com aminoácidos de cadeia ramificada (BCAA) na sobrevida livre de progressão e na sobrevida global em pacientes com diagnóstico de carcinoma hepatocelular (CHC).

Justificativa:

O carcinoma hepatocelular (CHC) é o adenocarcinoma mais comum que afeta o fígado. Aproximadamente 14 milhões de pessoas são afetadas globalmente e o número de casos deve aumentar para 22 milhões até 2032. Nos Estados Unidos, o CHC é responsável por 5% de todas as mortes relacionadas ao câncer e tem uma taxa de sobrevida em 1 ano de 41,5% e uma taxa de sobrevida em 5 anos de 16,5%. Embora várias novas opções de tratamento tenham se tornado disponíveis recentemente, elas são caras e apresentam um forte potencial para efeitos colaterais adversos. Independentemente da modalidade de tratamento, a manutenção da função hepática é um componente essencial para melhorar os resultados em pacientes com CHC.

O fígado funciona como um local primário para o metabolismo de macronutrientes, enzimas, vitaminas, ácidos biliares e heme, bem como a degradação e excreção de resíduos tóxicos do metabolismo. Entre as várias funções do fígado está a produção de albumina, uma proteína sérica responsável pela manutenção da pressão oncótica e pelo transporte de nutrientes por todo o corpo. Baixos níveis de albumina (hipoalbuminemia) estão associados à desnutrição grave e podem levar a edema devido à diminuição da pressão oncótica. Danos ao tecido hepático, formação e proliferação de tumores diminuem a capacidade funcional do fígado para executar esses processos.

A lesão crônica dos hepatócitos pode levar ao desenvolvimento de carcinoma hepatocelular. Uma vez desenvolvidas, as células tumorais e as células estromais formam uma rede chamada microambiente tumoral, que contribui ainda mais para a proliferação tumoral. Tratamentos para interromper o microambiente (por exemplo, sorafenibe) pode ter sucesso na redução da fibrose, dano hepático, inflamação e angiogênese. Esses tratamentos apresentam sérios efeitos colaterais, incluindo: infarto do miocárdio, problemas hemorrágicos, perfuração intestinal e hipertensão, para citar alguns.

Abordagens terapêuticas para controlar os sintomas associados ao CHC incluem lanches noturnos e suplementação de proteína. A justificativa afirma que as melhorias na qualidade nutricional aliviarão o estresse catabólico, reduzindo assim os riscos de complicações associadas à desnutrição, incluindo: desnutrição energético-protéica, hipoalbuminemia e encefalopatia hepática. Além disso, os aminoácidos de cadeia ramificada (BCAA) valina, leucina e isoleucina podem atuar nas mesmas vias de sinalização de fármacos quimioterápicos, além de melhorar o estado nutricional em pacientes com CHC.

Recentemente, a suplementação de BCAA foi explorada como um possível tratamento para o carcinoma hepatocelular em conjunto com o tratamento padrão no Japão e na China. Uma meta-análise recente de estudos clínicos da China e do Japão apóia a segurança da suplementação de BCAA e o possível benefício de melhorar as reservas funcionais hepáticas e a qualidade de vida. No entanto, diferenças significativas nos desenhos dos estudos e nas doses de BCAA dificultam a inferência de conclusões desses estudos. Além disso, os estudos não controlam adequadamente as diferenças na ingestão alimentar entre os grupos de tratamento, o que pode distorcer os resultados. Até o momento, nenhum ensaio clínico foi conduzido nos Estados Unidos que examinasse os efeitos da suplementação de BCAA em pacientes com CHC. O objetivo deste estudo é examinar a segurança, eficácia e viabilidade da suplementação de BCAA em pacientes com CHC submetidos a terapias loco-regionais.

Procedimentos de estudo:

O padrão atual de tratamento para o carcinoma hepatocelular consiste no monitoramento médico após a terapia direcionada ao fígado e não inclui qualquer nutrição ou intervenção dietética além de atender às necessidades nutricionais básicas. Os procedimentos do estudo diferem do tratamento padrão apenas pela adição de um suplemento de BCAA ou placebo de maltodextrina, administração de uma pesquisa de qualidade de vida (FACT-Hep) e uma prescrição de dieta personalizada.

Para garantir que a ingestão de proteína e energia seja equivalente entre os grupos, dietas individualizadas serão calculadas pelo nutricionista com base na altura, peso e fatores de estresse atuais para aqueles em ambos os braços do estudo. O plano alimentar correspondente será administrado pelo farmacêutico pesquisador. O grupo de intervenção recebendo 10g de BCAA diariamente receberá um plano alimentar que reflete um déficit de proteína de 10g abaixo das necessidades estimadas (que serão cobertas pelo suplemento de BCAA).

Assuntos:

Quarenta disciplinas serão inscritas. Os pacientes que procuram tratamento no departamento de radiologia intervencionista do University Medical Center (UMC) comporão a amostra.

Duração do estudo:

A inscrição da amostra completa levará aproximadamente 36 meses e cada participante será acompanhado por 12 meses após a inscrição e o início do tratamento. Este estudo seria concluído aproximadamente 48 meses após a primeira inscrição. A participação de cada indivíduo no estudo será de 12 a 14 meses após sua inscrição.

Resumo da Implementação:

Os pacientes serão instruídos sobre o estudo por um radiologista intervencionista e um nutricionista oncológico durante sua primeira visita à clínica de radiologia intervencionista da UMC. Depois de fornecer consentimento informado para participar do estudo, os pacientes iniciarão imediatamente seu suplemento dietético (BCAA ou placebo) por duas semanas. Os suplementos de BCAA serão dispensados ​​por um farmacêutico da UMC. Os pacientes terão então uma breve internação no UMC (normalmente variando de 6 a 24 horas) para receber seu TACE e/ou procedimento de ablação. Todos os pacientes serão avaliados por um radiologista intervencionista ou enfermeira antes da alta, e aqueles submetidos a um procedimento TACE também terão um painel metabólico abrangente (CMP) elaborado. Após a alta, os pacientes terão acompanhamento de um mês, três meses, 6 meses, 9 meses e 12 meses na clínica de radiologia intervencionista, onde se encontrarão com o médico e o nutricionista. Uma lista detalhada de procedimentos é fornecida abaixo. Os pacientes podem precisar de consultas adicionais se for determinado que precisam de terapias locais adicionais (repetir TACE e/ou ablação).

Riscos das Intervenções:

Suplementação com aminoácidos de cadeia ramificada. Riscos: Com base em dados de estudos anteriores, os participantes que receberam o protocolo de suplementação de BCAA podem sentir náuseas, vômitos, dor abdominal, diarreia ou hipertensão.

Suplementação de maltodextrina. Riscos: Maltodextrina é um açúcar. O consumo de maltodextrina pode causar um aumento temporário do açúcar no sangue. No entanto, as quantidades consumidas para este estudo serão muito pequenas. Não há riscos conhecidos associados ao seu uso. A maltodextrina é confirmada pela FDA como GRAS de acordo com o Título 21 da Seção 184.1444 do Código de Regulamentações Federais.

Questionário Fact-Hep. Riscos: não há riscos conhecidos para questionar sobre qualidade de vida relacionada à saúde.

Monitoramento de segurança de dados:

Definição:

Evento adverso grave (SAE): eventos que incluem morte, experiência adversa com risco de vida, hospitalização, prolongamento de hospitalização existente e deficiência ou incapacidade persistente ou significativa.

Evento adverso (EA): qualquer ocorrência médica relacionada à saúde, desfavorável ou não intencional que ocorra durante a participação no estudo. Exemplos de eventos adversos incluem, mas não estão limitados ao seguinte:

Um resultado de teste clínico ou laboratorial clinicamente significativo. Um evento que resulta na perda de uma visita de estudo. Um evento que requer uma visita a um médico. Um evento que ocorre como resultado de um procedimento de estudo. Eventos médicos imprevistos ou indesejáveis ​​que podem estar relacionados ao estudo.

Plano de monitoramento:

Os eventos adversos serão relatados ao investigador principal assim que forem coletados do participante. Os dados de eventos adversos serão analisados ​​trimestralmente, enquanto eventos adversos graves ou com risco de vida exigirão notificação e acompanhamento imediatos. Prevê-se que a maioria dos eventos adversos será leve e o participante poderá retomar as atividades dentro de um a dois dias após relatar o evento.

SAEs imprevistos, graves e possivelmente relacionados à intervenção do estudo serão relatados ao IRB e ao FDA. Problemas inesperados envolvendo riscos para os participantes ou outros incluem incidentes apenas se o incidente for inesperado, relacionado ou possivelmente relacionado à participação na pesquisa e indicar que os participantes ou outros estão em maior risco de dano do que era conhecido ou reconhecido anteriormente. Um SAE resultará na revelação do participante e será relatado ao IRB e FDA de acordo com CFR § 312.32(c)(5). Qualquer ação que resulte na revelação e/ou suspensão temporária ou permanente deste estudo (por exemplo, ações IRB ou ações do PI e/ou co-investigadores) será relatada aos funcionários apropriados.

As comparações agregadas de AE ​​e SAE entre os braços do estudo ocorrerão depois que 50% dos participantes estiverem inscritos. Se houver evidência de uma diferença significativa e clinicamente relevante no SAE entre os grupos, o estudo não será cego; e no caso de o grupo BCAA apresentar significativamente menos SAEs, o grupo placebo receberá o suplemento de BCAA. Por outro lado, se o grupo BCAA apresentar significativamente mais SAEs, a suplementação será encerrada e o acompanhamento continuará conforme planejado.

Análise estatística:

Um total de 40 sujeitos serão recrutados (20 em cada intervenção e grupo controle). O tamanho da amostra foi determinado para atingir um poder de 0,8 para um teste bilateral (α = 0,05) para um desenho de estudo equilibrado. Os resultados da análise de poder indicam que isso pode ser alcançado com uma amostra variando de 13 a 21 pacientes em cada braço, assumindo que a mortalidade em 1 ano será de 41,5% no grupo controle (taxa de mortalidade derivada de dados epidemiológicos) e uma taxa de mortalidade taxa variando de 85 - 95% no grupo de intervenção. A sobrevida livre de progressão e a sobrevida global serão examinadas usando análises de regressão de sobrevida enquanto se controla para covariáveis ​​relevantes (idade, dados demográficos, etc.). A qualidade de vida, o escore de Child Pugh e os biomarcadores da função hepática serão examinados usando ANOVA de medidas repetidas com contrastes entre os grupos de tratamento. A tolerabilidade do suplemento de BCAA será avaliada examinando o número de efeitos adversos relatados pelos participantes. A gravidade dos eventos adversos será avaliada pelo médico e as diferenças de frequência entre os grupos serão comparadas usando a estatística do teste Χ².