Добавка аминокислот с разветвленной цепью при гепатоцеллюлярной карциноме (BCAA in HCC)

Продукты или устройства для изучения:

Безводная смесь аминокислот с разветвленной цепью (1250 мг валина, 2500 мг лейцина, 1250 мг изолейцина) Предварительно присвоенный номер IND: 140871 Обладатель IND (Richard Marshall, MD)

Цель исследования:

Цель: оценить влияние добавок аминокислот с разветвленной цепью (BCAA) на выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость у пациентов с диагнозом гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК).

Обоснование:

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) — наиболее распространенная аденокарцинома, поражающая печень. Около 14 миллионов человек страдают во всем мире, и ожидается, что к 2032 году число случаев увеличится до 22 миллионов. В Соединенных Штатах на ГЦК приходится 5% всех смертей, связанных с раком, а годовая выживаемость составляет 41,5%, а 5-летняя выживаемость — 16,5%. Хотя в последнее время стали доступны несколько новых вариантов лечения, они являются дорогостоящими и имеют большой потенциал неблагоприятных побочных эффектов. Независимо от метода лечения поддержание функции печени является важным компонентом для улучшения исходов у пациентов с ГЦК.

Печень функционирует как основное место метаболизма макронутриентов, ферментов, витаминов, желчных кислот и гема, а также расщепления и выделения токсичных отходов метаболизма. Среди многих функций печени — производство альбумина, сывороточного белка, ответственного за поддержание онкотического давления и транспортировку питательных веществ по всему телу. Низкий уровень альбумина (гипоальбуминемия) связан с тяжелой недостаточностью питания и может привести к отекам из-за снижения онкотического давления. Повреждение печеночной ткани, опухолеобразование и опухолевая пролиферация снижают функциональную способность печени к осуществлению этих процессов.

Хроническое повреждение гепатоцитов может привести к развитию гепатоцеллюлярной карциномы. После развития опухолевые клетки и стромальные клетки образуют сеть, называемую микроокружением опухоли, которая в дальнейшем способствует пролиферации опухоли. Лечение для нарушения микроокружения (например, сорафениб) может эффективно уменьшать фиброз, повреждение печени, воспаление и ангиогенез. Эти методы лечения не лишены серьезных побочных эффектов, включая инфаркт миокарда, проблемы с кровотечением, перфорацию кишечника и гипертонию, и это лишь некоторые из них.

Терапевтические подходы к лечению симптомов, связанных с ГЦК, включают поздние вечерние закуски и белковые добавки. Обоснование состоит в том, что улучшение качества питания облегчит катаболический стресс, тем самым снизив риски связанных с недоеданием осложнений, включая белково-энергетическую недостаточность, гипоальбуминемию и печеночную энцефалопатию. Кроме того, аминокислоты с разветвленной цепью (BCAA) валин, лейцин и изолейцин могут действовать на те же сигнальные пути, что и химиотерапевтические препараты, в дополнение к улучшению нутритивного статуса у пациентов с ГЦК.

Недавно добавки BCAA были изучены как возможное лечение гепатоцеллюлярной карциномы в сочетании со стандартом лечения в Японии и Китае. Недавний метаанализ клинических исследований из Китая и Японии подтверждает безопасность добавок BCAA и возможную пользу от улучшения функциональных резервов печени и качества жизни. Однако существенные различия в дизайне исследований и дозировках BCAA затрудняют выводы из этих исследований. Кроме того, исследования не учитывают должным образом различия в потреблении пищи между группами лечения, что может исказить результаты. На сегодняшний день в Соединенных Штатах не проводилось клинических испытаний, в которых изучалось бы влияние добавок BCAA на пациентов с ГЦК. Целью данного исследования является изучение безопасности, эффективности и целесообразности приема BCAA у пациентов с ГЦР, которые проходят локорегионарную терапию.

Процедуры исследования:

Текущий стандарт лечения гепатоцеллюлярной карциномы состоит из врачебного наблюдения после терапии, направленной на печень, и не включает никакого питания или диетических вмешательств, кроме удовлетворения основных потребностей в питании. Процедуры исследования отличаются от стандартного лечения только добавлением добавки BCAA или плацебо мальтодекстрина, проведением исследования качества жизни (FACT-Hep) и персонализированным назначением диеты.

Чтобы обеспечить одинаковое потребление белка и энергии между группами, диетолог будет рассчитывать индивидуальные диеты на основе текущего роста, веса и факторов стресса для участников обеих групп исследования. Соответствующий план питания будет осуществляться фармацевтом-исследователем. Группа вмешательства, получающая 10 г BCAA в день, получит план питания, который отражает дефицит белка на 10 г ниже предполагаемой потребности (который будет покрываться за счет добавки BCAA).

Предметы:

Будет зачислено сорок предметов. Пациенты, которые обращаются за лечением в отделение интервенционной радиологии Университетского медицинского центра (UMC), будут включены в выборку.

Продолжительность исследования:

Регистрация полной выборки займет примерно 36 месяцев, и каждый участник будет находиться под наблюдением в течение 12 месяцев после регистрации и начала лечения. Это исследование завершится примерно через 48 месяцев после первого включения. Участие каждого человека в исследовании будет через 12-14 месяцев после его зачисления.

Резюме реализации:

Пациенты будут проинформированы об исследовании интервенционным радиологом и онкологическим диетологом во время их первого визита в клинику интервенционной радиологии UMC. После предоставления информированного согласия на участие в исследовании пациенты будут немедленно начинать принимать пищевую добавку (BCAA или плацебо) в течение двух недель. Добавки BCAA будут выдаваться фармацевтом UMC. Затем пациенты будут находиться в больнице UMC непродолжительное время (обычно от 6 до 24 часов), чтобы пройти процедуру TACE и/или аблации. Все пациенты будут обследованы интервенционным рентгенологом или практикующей медсестрой перед выпиской, а те, кто проходит процедуру TACE, также получат комплексную метаболическую панель (CMP). После выписки пациенты будут наблюдаться в течение одного месяца, трех месяцев, 6 месяцев, 9 месяцев и 12 месяцев в клинике интервенционной радиологии, где они встретятся с врачом и диетологом. Подробный список процедур приведен ниже. Пациентам могут потребоваться дополнительные визиты, если будет установлено, что они нуждаются в дополнительной местной терапии (повторная ТАХЭ и/или абляция).

Риски вмешательства:

Добавка аминокислот с разветвленной цепью. Риски: На основании данных предыдущих исследований, участники, получающие протокол добавок BCAA, могут испытывать тошноту, рвоту, боль в животе, диарею или гипертонию.

Добавка мальтодекстрина. Риски: Мальтодекстрин — это сахар. Употребление мальтодекстрина может вызвать временное повышение уровня сахара в крови. Однако суммы, потребляемые для этого исследования, будут очень небольшими. Нет никаких известных рисков, связанных с его использованием. Мальтодекстрин подтвержден FDA как GRAS в соответствии с разделом 21 Свода федеральных правил, раздел 184.1444.

Анкета Fact-Hep. Риски: нет никаких известных рисков, связанных с опросом о качестве жизни, связанном со здоровьем.

Мониторинг безопасности данных:

Определение:

Серьезные нежелательные явления (СНЯ): события, включая смерть, опасные для жизни нежелательные явления, госпитализацию в стационар, продление существующей госпитализации и стойкую или значительную инвалидность или нетрудоспособность.

Неблагоприятное событие (НЯ): любое неблагоприятное или непреднамеренное медицинское явление, связанное со здоровьем, которое происходит во время участия в исследовании. Примеры нежелательных явлений включают, но не ограничиваются следующим:

Клинически значимый результат лабораторных или клинических испытаний. Событие, которое приводит к пропуску учебного визита. Событие, требующее визита к врачу. Событие, которое происходит в результате процедуры исследования. Непредвиденные или неблагоприятные медицинские события, которые могут быть связаны с исследованием.

План мониторинга:

О нежелательных явлениях будет сообщаться главному исследователю по мере их получения от участника. Данные о нежелательных явлениях будут анализироваться ежеквартально, тогда как серьезные или опасные для жизни нежелательные явления потребуют немедленного сообщения и последующего наблюдения. Ожидается, что большинство нежелательных явлений будут легкими, и участник сможет возобновить деятельность в течение одного-двух дней после сообщения о событии.

О непредвиденных, серьезных и, возможно, связанных с исследуемым вмешательством СНЯ будет сообщено в IRB и FDA. Непредвиденные проблемы, связанные с риском для участников или других лиц, включают инциденты только в том случае, если инцидент является неожиданным, связан или возможно связан с участием в исследовании и указывает на то, что субъекты или другие лица подвергаются большему риску причинения вреда, чем было известно или признано ранее. SAE приведет к снятию ослепления участника и будет сообщено IRB и FDA в соответствии с CFR § 312.32 (c) (5). О любых действиях, приводящих к снятию ослепления и/или временной или постоянной приостановке этого исследования (например, действия ЭСО или действия PI и/или соисследователей), будет сообщено соответствующим должностным лицам.

Агрегированные сравнения AE и SAE между группами исследования будут происходить после того, как будут зачислены 50% участников. Если есть доказательства значимой, клинически значимой разницы в SAE между группами, исследование будет открытым; и в случае, если группа BCAA испытывает значительно меньше SAE, группе плацебо будет предложена добавка BCAA. И наоборот, если группа BCAA испытывает значительно больше SAE, прием добавки будет прекращен, а последующее наблюдение продолжится, как и планировалось.

Статистический анализ:

Всего будет набрано 40 субъектов (по 20 в каждой группе вмешательства и контрольной группе). Размер выборки был определен для достижения мощности 0,8 для двустороннего теста (α = 0,05) для сбалансированного дизайна исследования. Результаты анализа мощности показывают, что это может быть достигнуто при выборке от 13 до 21 пациента в каждой группе при допущении, что годовая смертность составит 41,5% в контрольной группе (уровень смертности получен из эпидемиологических данных) и смертность частота колеблется от 85 до 95% в группе вмешательства. Выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость будут изучаться с использованием регрессионного анализа выживаемости с учетом соответствующих ковариантов (возраст, демографические данные и т. д.). Качество жизни, показатель Чайлд-Пью и биомаркеры функции печени будут исследованы с использованием повторных измерений ANOVA с контрастами между группами лечения. Переносимость добавки BCAA будет оцениваться путем изучения количества побочных эффектов, о которых сообщили участники. Тяжесть нежелательных явлений будет оцениваться врачом, а различия частоты между группами будут сравниваться с использованием статистики теста Χ².