Suplementace aminokyselin s rozvětveným řetězcem pro hepatocelulární karcinom (BCAA in HCC)

Produkty nebo zařízení ke studiu:

Bezvodá směs aminokyselin s rozvětveným řetězcem (1250 mg valinu, 2500 mg leucinu, 1250 mg isoleucinu) Předem přidělené číslo IND: 140871 Držitel IND (Richard Marshall, MD)

Účel studia:

Cíl: Zhodnotit vliv suplementace větvenými aminokyselinami (BCAA) na přežití bez progrese a celkové přežití u pacientů s diagnostikovaným hepatocelulárním karcinomem (HCC).

Odůvodnění:

Hepatocelulární karcinom (HCC) je nejčastějším adenokarcinomem postihujícím játra. Celosvětově je postiženo přibližně 14 milionů lidí a očekává se, že počet případů vzroste do roku 2032 na 22 milionů. Ve Spojených státech tvoří HCC 5 % všech úmrtí souvisejících s rakovinou a má 1letou míru přežití 41,5 % a 5letou míru přežití 16,5 %. Ačkoli bylo nedávno k dispozici několik nových možností léčby, jsou drahé a vykazují silný potenciál pro nepříznivé vedlejší účinky. Bez ohledu na modalitu léčby je udržování jaterních funkcí nezbytnou složkou pro zlepšení výsledků u pacientů s HCC.

Játra fungují jako primární místo pro metabolismus makroživin, enzymů, vitamínů, žlučových kyselin a hemu, stejně jako pro rozklad a vylučování toxických odpadních produktů metabolismu. Mezi mnoha úlohami jater je produkce albuminu, sérového proteinu odpovědného za udržování onkotického tlaku a transport živin v těle. Nízké hladiny albuminu (hypoalbuminémie) jsou spojeny s těžkou podvýživou a mohou vést k edému v důsledku sníženého onkotického tlaku. Poškození jaterní tkáně, tvorba nádoru a proliferace nádoru snižuje funkční kapacitu jater pro provádění těchto procesů.

Chronické poškození hepatocytů může vést k rozvoji hepatocelulárního karcinomu. Jakmile se nádorové buňky a buňky stromatu vyvinou, vytvoří síť nazývanou nádorové mikroprostředí, která dále přispívá k proliferaci nádoru. Léčba k narušení mikroprostředí (např. sorafenib) může být úspěšný při snižování fibrózy, poškození jater, zánětu a angiogeneze. Tyto léčby nejsou bez závažných vedlejších účinků, včetně: infarktu myokardu, problémů s krvácením, perforace střeva a hypertenze, abychom jmenovali alespoň některé.

Terapeutické přístupy ke zvládání příznaků spojených s HCC zahrnují pozdní večerní občerstvení a suplementaci bílkovin. Důvodem je, že zlepšení nutriční kvality zmírní katabolický stres, čímž se sníží rizika souvisejících komplikací podvýživy, včetně: proteinové energetické podvýživy, hypoalbuminémie a jaterní encefalopatie. Aminokyseliny s rozvětveným řetězcem (BCAA) valin, leucin a isoleucin mohou kromě zlepšení nutričního stavu u pacientů s HCC působit na stejné signální dráhy jako chemoterapeutická léčiva.

Nedávno byla suplementace BCAA zkoumána jako možná léčba hepatocelulárního karcinomu ve spojení se standardní péčí v Japonsku a Číně. Nedávná metaanalýza klinických studií z Číny a Japonska podporuje bezpečnost suplementace BCAA a možný přínos zlepšení funkčních rezerv jater a kvality života. Nicméně významné rozdíly v designu studií a dávkách BCAA ztěžují vyvozování závěrů z těchto studií. Studie navíc dostatečně nekontrolují rozdíly v příjmu potravy mezi léčebnými skupinami, což může zkreslit výsledky. Dosud nebyly v USA provedeny žádné klinické studie, které by zkoumaly účinky suplementace BCAA u pacientů s HCC. Účelem této studie je prozkoumat bezpečnost, účinnost a proveditelnost suplementace BCAA u pacientů s HCC, kteří podstupují lokoregionální terapie.

Studijní postupy:

Současný standard péče o hepatocelulární karcinom spočívá ve sledování lékařem po léčbě zaměřené na játra a nezahrnuje žádnou výživu nebo dietní zásahy nad rámec splnění základních nutričních potřeb. Postupy studie se od standardní péče liší pouze přidáním doplňku BCAA nebo placeba maltodextrinu, provedením průzkumu kvality života (FACT-Hep) a individuálním předpisem stravy.

Aby bylo zajištěno, že příjem bílkovin a energie bude mezi skupinami ekvivalentní, dietolog vypočítá individuální diety na základě aktuální výšky, hmotnosti a stresových faktorů pro osoby v obou větvích studie. Odpovídající jídelní plán bude řízen výzkumným lékárníkem. Intervenční skupina přijímající 10 g BCAA denně obdrží jídelníček, který odráží deficit bílkovin o 10 g pod odhadovanou potřebou (která bude pokryta doplňkem BCAA).

Předměty:

Zapsáno bude čtyřicet předmětů. Vzorek budou tvořit pacienti, kteří hledají léčbu na oddělení intervenční radiologie v University Medical Center (UMC).

Délka studia:

Zápis celého vzorku bude trvat přibližně 36 měsíců a každý účastník bude sledován po dobu 12 měsíců po zařazení a zahájení léčby. Tato studie by skončila přibližně 48 měsíců po prvním zápisu. Účast každého jednotlivce ve studii bude 12-14 měsíců po jeho zápisu.

Shrnutí implementace:

Pacienti budou o studii poučeni intervenčním radiologem a onkologickým dietologem při první návštěvě kliniky intervenční radiologie UMC. Po poskytnutí informovaného souhlasu s účastí ve studii bude pacientům okamžitě zahájen jejich doplněk stravy (BCAA nebo placebo) po dobu dvou týdnů. Doplňky BCAA vám vydá lékárník UMC. Pacienti pak budou mít krátký pobyt v nemocnici v UMC (obvykle v rozmezí 6-24 hodin), aby dostali svůj TACE a/nebo ablační postup. Všichni pacienti budou před propuštěním vyšetřeni intervenčním radiologem nebo zdravotní sestrou a u pacientů, kteří podstoupí proceduru TACE, bude rovněž vypracován komplexní metabolický panel (CMP). Po propuštění budou mít pacienti měsíční, tříměsíční, 6měsíční, 9měsíční a 12měsíční sledování na klinice intervenční radiologie, kde se setkají s lékařem a dietologem. Podrobný seznam postupů je uveden níže. Pacienti mohou vyžadovat další návštěvy, pokud se zjistí, že potřebují další místní terapie (opakování TACE a/nebo ablace).

Rizika zásahů:

Suplementace aminokyselin s rozvětveným řetězcem. Rizika: Na základě údajů z předchozích studií se u účastníků užívajících protokol o suplementaci BCAA může objevit nevolnost, zvracení, bolesti břicha, průjem nebo hypertenze.

Suplementace maltodextrinem. Rizika: Maltodextrin je cukr. Konzumace maltodextrinu může způsobit dočasné zvýšení hladiny cukru v krvi. Množství spotřebované pro tuto studii však bude velmi malé. Nejsou známa žádná rizika spojená s jeho užíváním. Maltodextrin je schválen FDA jako GRAS podle hlavy 21 oddílu 184.1444 Kodexu federálních předpisů.

Fakt-Hep dotazník. Rizika: nejsou známa žádná rizika dotazování na kvalitu života související se zdravím.

Monitorování bezpečnosti dat:

Definice:

Závažná nežádoucí příhoda (SAE): příhody zahrnující smrt, život ohrožující nepříznivý zážitek, hospitalizaci v nemocnici, prodloužení stávající hospitalizace a přetrvávající nebo významnou invaliditu nebo nezpůsobilost.

Nežádoucí příhoda (AE): jakákoli zdravotní, nepříznivá nebo nezamýšlená zdravotní událost, která se stane během účasti ve studii. Příklady nežádoucích příhod zahrnují, ale nejsou omezeny na následující:

Klinicky významný výsledek laboratoře nebo klinického testu. Událost, která má za následek zmeškání studijní návštěvy. Událost, která vyžaduje návštěvu lékaře. Událost, která nastane v důsledku postupu studie. Neočekávané nebo neočekávané lékařské události, které mohou souviset se studiem.

Monitorovací plán:

Nežádoucí příhody budou hlášeny hlavnímu zkoušejícímu, jakmile budou shromážděny od účastníka. Údaje o nežádoucích příhodách budou analyzovány čtvrtletně, zatímco závažné nebo život ohrožující nežádoucí příhody si vyžádají okamžité hlášení a následná opatření. Předpokládá se, že většina nežádoucích příhod bude mírná a účastník bude moci obnovit aktivity během jednoho až dvou dnů od nahlášení události.

SAE, které jsou neočekávané, závažné a možná související s intervencí studie, budou hlášeny IRB a FDA. Neočekávané problémy zahrnující rizika pro účastníky nebo jiné zahrnují incidenty pouze tehdy, pokud je incident neočekávaný, souvisí nebo možná souvisí s účastí ve výzkumu a naznačuje, že subjekty nebo ostatní jsou vystaveni většímu riziku újmy, než bylo dříve známo nebo rozpoznáno. SAE bude mít za následek odslepení účastníka a bude oznámeno IRB a FDA podle CFR § 312.32(c)(5). Jakékoli kroky vedoucí k odslepení a/nebo dočasnému či trvalému pozastavení této studie (např. akce IRB nebo akce PI a/nebo spoluřešitelů) budou nahlášeny příslušným úředníkům.

K souhrnnému srovnání AE a SAE mezi rameny studie dojde po zařazení 50 % účastníků. Pokud existuje důkaz o významném, klinicky relevantním rozdílu v SAE mezi skupinami, studie bude odslepena; a v případě, že skupina BCAA zažije významně méně SAE, bude skupině s placebem nabídnut doplněk BCAA. Naopak, pokud skupina BCAA zaznamená výrazně více SAE, suplementace bude ukončena a sledování bude pokračovat podle plánu.

Statistická analýza:

Celkem bude přijato 40 subjektů (20 v každé intervenční a kontrolní skupině). Velikost vzorku byla určena k dosažení síly 0,8 pro oboustranný test (α = 0,05) pro vyvážený design studie. Výsledky analýzy síly naznačují, že toho lze dosáhnout se vzorkem v rozmezí 13–21 pacientů v každém rameni za předpokladu, že jednoroční mortalita bude 41,5 % v kontrolní skupině (úmrtnost odvozená z epidemiologických dat) a mortalita míra v rozmezí 85 - 95 % v intervenční skupině. Přežití bez progrese a celkové přežití bude zkoumáno pomocí regresních analýz přežití při kontrole relevantních kovariát (věk, demografické údaje atd.). Kvalita života, Child-Pughovo skóre a biomarkery jaterní funkce budou vyšetřeny pomocí opakovaného měření ANOVA s kontrasty mezi léčebnými skupinami. Snášenlivost doplňku BCAA bude hodnocena zkoumáním počtu nežádoucích účinků hlášených účastníky. Závažnost nežádoucích účinků bude posouzena lékařem a rozdíly ve frekvenci mezi skupinami budou porovnány pomocí statistiky testu Χ².