Integrazione di aminoacidi a catena ramificata per il carcinoma epatocellulare (BCAA in HCC)

Prodotti o dispositivi da studiare:

Miscela anidra di aminoacidi a catena ramificata (1250 mg di valina, 2500 mg di leucina, 1250 mg di isoleucina) Numero IND preassegnato: 140871 Titolare dell'IND (Richard Marshall, MD)

Scopo dello studio:

Obiettivo: valutare l'effetto dell'integrazione di aminoacidi a catena ramificata (BCAA) sulla sopravvivenza libera da progressione e sulla sopravvivenza globale in pazienti con diagnosi di carcinoma epatocellulare (HCC).

Fondamento logico:

Il carcinoma epatocellulare (HCC) è l'adenocarcinoma più comune che colpisce il fegato. Circa 14 milioni di persone sono colpite a livello globale e si prevede che il numero di casi aumenterà a 22 milioni entro il 2032. Negli Stati Uniti, l'HCC rappresenta il 5% di tutti i decessi correlati al cancro e ha un tasso di sopravvivenza a 1 anno del 41,5% e un tasso di sopravvivenza a 5 anni del 16,5%. Sebbene recentemente siano state rese disponibili diverse nuove opzioni terapeutiche, esse sono costose e mostrano un forte potenziale di effetti collaterali avversi. Indipendentemente dalla modalità di trattamento, il mantenimento della funzionalità epatica è una componente essenziale per migliorare i risultati nei pazienti con HCC.

Il fegato funziona come sito primario per il metabolismo dei macronutrienti, degli enzimi, delle vitamine, degli acidi biliari e dell'eme, nonché per la scomposizione e l'escrezione dei prodotti di scarto tossici del metabolismo. Tra i molti ruoli del fegato c'è la produzione di albumina, una proteina sierica responsabile del mantenimento della pressione oncotica e del trasporto dei nutrienti in tutto il corpo. Bassi livelli di albumina (ipoalbuminemia) sono associati a grave malnutrizione e possono causare edema a causa della diminuzione della pressione oncotica. Il danno del tessuto epatico, la formazione del tumore e la proliferazione del tumore riducono la capacità funzionale del fegato di eseguire questi processi.

Il danno cronico agli epatociti può portare allo sviluppo del carcinoma epatocellulare. Una volta sviluppate, le cellule tumorali e le cellule stromali formano una rete chiamata microambiente tumorale che contribuisce ulteriormente alla proliferazione tumorale. Trattamenti per alterare il microambiente (ad es. sorafenib) può avere successo nel ridurre la fibrosi, il danno epatico, l'infiammazione e l'angiogenesi. Questi trattamenti non sono privi di gravi effetti collaterali tra cui: infarto miocardico, problemi di sanguinamento, perforazione intestinale e ipertensione, solo per citarne alcuni.

Gli approcci terapeutici per gestire i sintomi associati all'HCC includono spuntini a tarda sera e integratori proteici. La logica afferma che i miglioramenti nella qualità nutrizionale allevieranno lo stress catabolico, riducendo così i rischi di complicanze associate alla malnutrizione, tra cui: malnutrizione energetica proteica, ipoalbuminemia ed encefalopatia epatica. Inoltre, gli amminoacidi a catena ramificata (BCAA) valina, leucina e isoleucina possono agire sulle stesse vie di segnalazione dei farmaci chemioterapici oltre a migliorare lo stato nutrizionale nei pazienti con HCC.

Recentemente, l'integrazione di BCAA è stata esplorata come possibile trattamento per il carcinoma epatocellulare in combinazione con lo standard di cura in Giappone e Cina. Una recente meta-analisi di studi clinici condotti in Cina e Giappone supporta la sicurezza dell'integrazione di BCAA e il possibile vantaggio di migliorare le riserve funzionali del fegato e la qualità della vita. Tuttavia, differenze significative nei disegni degli studi e nelle dosi di BCAA rendono difficile trarre conclusioni da questi studi. Inoltre, gli studi non controllano adeguatamente le differenze nell'assunzione dietetica tra i gruppi di trattamento che potrebbero distorcere i risultati. Ad oggi, negli Stati Uniti non sono stati condotti studi clinici che esaminino gli effetti dell'integrazione di BCAA nei pazienti con HCC. Lo scopo di questo studio è esaminare la sicurezza, l'efficacia e la fattibilità dell'integrazione di BCAA in pazienti con HCC sottoposti a terapie locoregionali.

Procedure di studio:

L'attuale standard di cura per il carcinoma epatocellulare consiste nel monitoraggio medico dopo la terapia diretta al fegato e non include alcun intervento nutrizionale o dietetico oltre a soddisfare i bisogni nutrizionali di base. Le procedure dello studio differiscono dallo standard di cura solo per l'aggiunta di un integratore di BCAA o di un placebo di maltodestrina, la somministrazione di un sondaggio sulla qualità della vita (FACT-Hep) e una prescrizione dietetica personalizzata.

Per garantire che l'assunzione di proteine ​​ed energia sia equivalente tra i gruppi, le diete individualizzate saranno calcolate dal dietista in base all'altezza, al peso e ai fattori di stress attuali per quelli in entrambi i bracci dello studio. Il piano alimentare corrispondente sarà amministrato dal farmacista ricercatore. Il gruppo di intervento che riceve 10 g di BCAA al giorno riceverà un piano alimentare che riflette un deficit proteico di 10 g al di sotto del fabbisogno stimato (che sarà coperto dal supplemento BCAA).

Soggetti:

Saranno arruolati quaranta soggetti. I pazienti che cercano un trattamento nel dipartimento di radiologia interventistica presso l'University Medical Center (UMC) comprenderanno il campione.

Durata dello studio:

L'arruolamento dell'intero campione richiederà circa 36 mesi e ogni partecipante sarà seguito per 12 mesi dopo l'arruolamento e l'inizio del trattamento. Questo studio si concluderebbe circa 48 mesi dopo la prima iscrizione. La partecipazione di ogni individuo allo studio sarà di 12-14 mesi dopo la loro iscrizione.

Riepilogo dell'implementazione:

I pazienti saranno istruiti sullo studio da un radiologo interventista e da un dietista oncologico durante la loro prima visita alla clinica di radiologia interventistica presso l'UMC. Dopo aver fornito il consenso informato a partecipare allo studio, i pazienti inizieranno immediatamente il loro integratore alimentare (BCAA o placebo) per due settimane. Gli integratori di BCAA saranno dispensati da un farmacista UMC. I pazienti avranno quindi una breve degenza ospedaliera presso l'UMC (in genere compresa tra 6 e 24 ore) per ricevere la procedura TACE e/o di ablazione. Tutti i pazienti saranno valutati da un radiologo interventista o da un infermiere prima della dimissione, e quelli sottoposti a una procedura TACE avranno anche disegnato un pannello metabolico completo (CMP). Dopo la dimissione i pazienti avranno un mese, tre mesi, 6 mesi, 9 mesi e 12 mesi di follow-up nella clinica di radiologia interventistica dove incontreranno il medico e il dietista. Di seguito viene fornito un elenco dettagliato delle procedure. I pazienti possono richiedere visite aggiuntive se si determina che necessitano di terapie locali aggiuntive (TACE ripetuta e/o ablazione).

Rischi degli interventi:

Supplementazione di aminoacidi a catena ramificata. Rischi: sulla base dei dati di studi precedenti, i partecipanti che ricevono il protocollo di integrazione con BCAA possono manifestare nausea, vomito, dolore addominale, diarrea o ipertensione.

Integrazione con maltodestrine. Rischi: la maltodestrina è uno zucchero. Il consumo di maltodestrina può causare un temporaneo aumento della glicemia. Tuttavia le quantità consumate per questo studio saranno molto piccole. Non sono noti rischi associati al suo utilizzo. La maltodestrina è affermata dalla FDA come GRAS per il Titolo 21 del Code of Federal Regulations Sezione 184.1444.

Questionario Fact-Hep. Rischi: non ci sono rischi noti per interrogarsi sulla qualità della vita correlata alla salute.

Monitoraggio della sicurezza dei dati:

Definizione:

Evento avverso grave (SAE): eventi tra cui la morte, un'esperienza avversa pericolosa per la vita, ricovero ospedaliero, prolungamento del ricovero esistente e disabilità o incapacità persistente o significativa.

Evento avverso (AE): qualsiasi evento medico correlato alla salute, sfavorevole o non intenzionale che si verifica durante la partecipazione allo studio. Esempi di eventi avversi includono ma non sono limitati a quanto segue:

Un risultato di un test clinico o di laboratorio clinicamente significativo. Un evento che comporta la mancata visita di studio. Un evento che richiede una visita da un medico. Un evento che si verifica a seguito di una procedura di studio. Eventi medici imprevisti o spiacevoli che potrebbero essere correlati allo studio.

Piano di monitoraggio:

Gli eventi avversi verranno segnalati al ricercatore principale man mano che vengono raccolti dal partecipante. I dati sugli eventi avversi saranno analizzati trimestralmente, mentre gli eventi avversi gravi o potenzialmente letali richiederanno una segnalazione e un follow-up immediati. Si prevede che la maggior parte degli eventi avversi sarà lieve e il partecipante sarà in grado di riprendere le attività entro uno o due giorni dalla segnalazione dell'evento.

Gli SAE imprevisti, gravi e possibilmente correlati all'intervento dello studio verranno segnalati all'IRB e alla FDA. I problemi imprevisti che comportano rischi per i partecipanti o altri includono incidenti solo se l'incidente è inaspettato, correlato o possibilmente correlato alla partecipazione alla ricerca e indica che i soggetti o altri corrono un rischio di danno maggiore di quanto precedentemente noto o riconosciuto. Un SAE comporterà lo smascheramento del partecipante e sarà segnalato all'IRB e alla FDA in base al CFR § 312.32(c)(5). Qualsiasi azione che comporti lo smascheramento e/o una sospensione temporanea o permanente di questo studio (ad esempio, azioni dell'IRB o azioni del PI e/o dei co-ricercatori) sarà segnalata ai funzionari competenti.

I confronti aggregati di AE e SAE tra i bracci dello studio avverranno dopo l'arruolamento del 50% dei partecipanti. Se vi è evidenza di una differenza significativa e clinicamente rilevante nella SAE tra i gruppi, lo studio sarà aperto; e nel caso in cui il gruppo BCAA subisca un numero significativamente inferiore di SAE, al gruppo placebo verrà offerto il supplemento BCAA. Al contrario, se il gruppo BCAA sperimenta un numero significativamente maggiore di SAE, l'integrazione verrà interrotta e il follow-up continuerà come previsto.

Analisi statistica:

Verranno reclutati un totale di 40 soggetti (20 in ciascun gruppo di intervento e di controllo). La dimensione del campione è stata determinata per ottenere una potenza di 0,8 per un test a due code (α = 0,05) per un disegno di studio bilanciato. I risultati dell'analisi di potenza indicano che ciò può essere ottenuto con un campione compreso tra 13 e 21 pazienti in ciascun braccio con l'ipotesi che la mortalità a 1 anno sarà del 41,5% nel gruppo di controllo (tasso di mortalità derivato da dati epidemiologici) e una mortalità tasso compreso tra l'85 e il 95% nel gruppo di intervento. La sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale saranno esaminate utilizzando analisi di regressione della sopravvivenza controllando le covariate rilevanti (età, dati demografici, ecc.). La qualità della vita, il punteggio Child Pugh e i biomarcatori della funzionalità epatica saranno esaminati utilizzando ANOVA a misure ripetute con contrasti tra i gruppi di trattamento. La tollerabilità del supplemento BCAA sarà valutata esaminando il numero di effetti avversi segnalati dai partecipanti. La gravità degli eventi avversi sarà valutata dal medico e le differenze di frequenza tra i gruppi saranno confrontate utilizzando la statistica del test Χ².