Haaraketjuinen aminohappolisä hepatosellulaariseen karsinoomaan (BCAA in HCC)

Tutkittavat tuotteet tai laitteet:

Branched Chain Amino Acid vedetön sekoitus (1250mg valiinia, 2500mg leusiinia, 1250mg isoleusiinia) Ennalta määrätty IND-numero: 140871 IND:n haltija (Richard Marshall, MD)

Tutkimuksen tarkoitus:

Tavoite: Arvioida haaraketjuisten aminohappojen (BCAA) lisäyksen vaikutusta etenemisvapaaan eloonjäämiseen ja kokonaiseloonjäämiseen potilailla, joilla on diagnosoitu hepatosellulaarinen karsinooma (HCC).

Perustelut:

Hepatosellulaarinen karsinooma (HCC) on yleisin maksaan vaikuttava adenokarsinooma. Noin 14 miljoonaa ihmistä sairastuu maailmanlaajuisesti, ja tapausten määrän odotetaan kasvavan 22 miljoonaan vuoteen 2032 mennessä. Yhdysvalloissa HCC:n osuus kaikista syöpäkuolemista on 5 %, ja sen 1 vuoden eloonjäämisaste on 41,5 % ja 5 vuoden eloonjäämisaste 16,5 %. Vaikka viime aikoina on tullut saataville useita uusia hoitovaihtoehtoja, ne ovat kalliita ja niillä on suuri mahdollisuus haitallisiin sivuvaikutuksiin. Hoitomenetelmästä riippumatta maksan toiminnan ylläpito on olennainen osa HCC-potilaiden tulosten parantamista.

Maksa toimii makroravinteiden, entsyymien, vitamiinien, sappihappojen ja hemiaineenvaihdunnan sekä aineenvaihdunnan myrkyllisten jätetuotteiden hajoamisen ja erittymisen ensisijaisena paikkana. Maksan monien tehtävien joukossa on albumiinin tuotanto, seerumiproteiini, joka vastaa onkoottisen paineen ylläpitämisestä ja ravinteiden kuljettamisesta koko kehoon. Alhaiset albumiinitasot (hypoalbuminemia) liittyvät vakavaan aliravitsemukseen ja voivat johtaa turvotukseen alentuneen onkoottisen paineen vuoksi. Maksakudosvauriot, kasvainten muodostuminen ja kasvainten lisääntyminen heikentävät maksan toiminnallista kykyä suorittaa näitä prosesseja.

Maksasolujen krooninen vaurio voi johtaa hepatosellulaarisen karsinooman kehittymiseen. Kun kasvainsolut ja stroomasolut ovat kehittyneet, ne muodostavat verkoston, jota kutsutaan kasvaimen mikroympäristöksi, joka edistää edelleen kasvaimen lisääntymistä. Mikroympäristöä häiritsevät hoidot (esim. sorafenibi) voi onnistua vähentämään fibroosia, maksavaurioita, tulehdusta ja angiogeneesiä. Näillä hoidoilla ei ole vakavia sivuvaikutuksia, mukaan lukien: sydäninfarkti, verenvuoto-ongelmat, suolen perforaatio ja verenpainetauti muutamia mainitakseni.

Terapeuttisia lähestymistapoja HCC:hen liittyvien oireiden hallitsemiseksi ovat myöhäisillan välipalat ja proteiinilisä. Perustelut väittävät, että ravitsemuslaadun parantaminen lievittää katabolista stressiä, mikä vähentää aliravitsemuksen komplikaatioiden riskiä, ​​mukaan lukien: proteiinienergian aliravitsemus, hypoalbuminemia ja hepaattinen enkefalopatia. Lisäksi haaraketjuiset aminohapot (BCAA) valiini, leusiini ja isoleusiini voivat vaikuttaa samoihin kemoterapeuttisten lääkkeiden signalointireitteihin sen lisäksi, että ne parantavat ravitsemustilaa potilailla, joilla on HCC.

Viime aikoina BCAA-lisähoitoa on tutkittu mahdollisena hepatosellulaarisen karsinooman hoitona tavallisen hoidon yhteydessä Japanissa ja Kiinassa. Hiljattain tehty meta-analyysi Kiinasta ja Japanista tehdyistä kliinisistä tutkimuksista tukee BCAA-lisän turvallisuutta ja mahdollista hyötyä maksan toimintavarantojen ja elämänlaadun parantamisesta. Merkittävät erot tutkimussuunnitelmissa ja BCAA-annoksissa tekevät kuitenkin päätelmien tekemisen näistä tutkimuksista vaikeaksi. Lisäksi tutkimukset eivät hallitse riittävästi eroja ravinnon saannissa hoitoryhmien välillä, mikä saattaa vääristää tuloksia. Tähän mennessä Yhdysvalloissa ei ole suoritettu kliinisiä tutkimuksia, joissa tutkittaisiin BCAA-lisän vaikutuksia HCC-potilailla. Tämän tutkimuksen tarkoituksena on tutkia BCAA-lisän turvallisuutta, tehokkuutta ja toteutettavuutta HCC-potilailla, jotka saavat paikallisia aluehoitoja.

Opiskelumenettelyt:

Nykyinen hepatosellulaarisen karsinooman hoitostandardi koostuu lääkärin seurannasta maksaan suunnatun hoidon jälkeen, eikä se sisällä ravitsemus- tai ruokavaliointerventioita perusravitsemustarpeiden täyttämisen lisäksi. Tutkimusmenetelmät eroavat tavanomaisesta hoidosta vain lisäämällä joko BCAA-lisää tai maltodekstriiniplaseboa, elämänlaatututkimuksen (FACT-Hep) antamista ja henkilökohtaista ruokavalioreseptiä.

Jotta proteiinin ja energian saanti olisi yhtä suuri ryhmien välillä, ravitsemusterapeutti laskee yksilölliset ruokavaliot molempien tutkimusryhmien nykyisen pituuden, painon ja stressitekijöiden perusteella. Tutkimusproviisorista vastaa vastaava ateriasuunnitelma. Interventioryhmä, joka saa 10 g BCAA:ta päivittäin, saa ateriasuunnitelman, joka heijastaa proteiinivajetta 10 g arvioituja tarpeita pienemmäksi (joka katetaan BCAA-lisällä).

Aiheet:

Mukaan otetaan 40 ainetta. Näytteen muodostavat potilaat, jotka hakeutuvat hoitoon University Medical Centerin (UMC) interventioradiologian osastolle.

Tutkimuksen kesto:

Koko näytteen rekisteröinti kestää noin 36 kuukautta ja jokaista osallistujaa seurataan 12 kuukauden ajan ilmoittautumisen ja hoidon aloittamisen jälkeen. Tämä tutkimus päättyisi noin 48 kuukauden kuluttua ensimmäisestä ilmoittautumisesta. Jokaisen osallistuminen tutkimukseen kestää 12-14 kuukautta ilmoittautumisestaan.

Käyttöönoton yhteenveto:

Interventioradiologi ja onkologian ravitsemusterapeutti kouluttavat potilaat tutkimuksesta ensimmäisellä vierailullaan UMC:n interventioradiologian klinikalla. Kun potilaat ovat antaneet tietoisen suostumuksen osallistua tutkimukseen, heidän ravintolisänsä (BCAA tai lumelääke) aloitetaan välittömästi kahden viikon ajan. BCAA-lisät jaetaan UMC-apteekissa. Potilaat viettävät tämän jälkeen lyhyen sairaalahoidon UMC:ssä (tyypillisesti 6–24 tuntia) saadakseen TACE- ja/tai ablaatiotoimenpiteensä. Interventioradiologi tai sairaanhoitaja arvioi kaikki potilaat ennen kotiutumista, ja TACE-toimenpiteen saaneille tehdään myös kattava metabolinen paneeli (CMP). Kotiutuksen jälkeen potilailla on kuukauden, kolmen kuukauden, 6 kuukauden, 9 kuukauden ja 12 kuukauden seuranta interventioradiologian klinikalla, jossa he tapaavat lääkärin ja ravitsemusterapeutin. Yksityiskohtainen luettelo menettelyistä on alla. Potilaat saattavat tarvita lisäkäyntejä, jos heidän todetaan tarvitsevan paikallisia lisähoitoja (toista TACE ja/tai ablaatio).

Interventioiden riskit:

Haaroittuneen ketjun aminohappolisäys. Riskit: Aiempien tutkimusten tietojen perusteella osallistujat, jotka saavat BCAA-lisähoitoa, voivat kokea pahoinvointia, oksentelua, vatsakipua, ripulia tai verenpainetautia.

Maltodekstriinilisä. Riskit: Maltodekstriini on sokeri. Maltodekstriinin nauttiminen voi aiheuttaa väliaikaisen verensokerin nousun. Tähän tutkimukseen käytettävät määrät ovat kuitenkin hyvin pieniä. Sen käyttöön ei liity tunnettuja riskejä. FDA on vahvistanut maltodekstriinin olevan GRAS liittovaltion säännöstön osan 184.1444 osaston 21 mukaisesti.

Fact-Hep-kyselylomake. Riskit: terveyteen liittyvän elämänlaadun kyseenalaistamiseen ei ole tunnettuja riskejä.

Tietoturvallisuuden valvonta:

Määritelmä:

Vakava haittatapahtuma (SAE): tapahtumat, mukaan lukien kuolema, henkeä uhkaava haittakokemus, sairaalahoito, olemassa olevan sairaalahoidon pitkittyminen ja jatkuva tai merkittävä vamma tai työkyvyttömyys.

Haittatapahtuma (AE): mikä tahansa terveyteen liittyvä, epäsuotuisa tai tahaton lääketieteellinen tapahtuma, joka tapahtuu tutkimukseen osallistumisen aikana. Esimerkkejä haittatapahtumista ovat seuraavat, mutta eivät rajoitu niihin:

Kliinisesti merkittävä laboratorio- tai kliininen testitulos. Tapahtuma, joka johtaa opintovierailulta puuttumiseen. Tapahtuma, joka vaatii käyntiä lääkärissä. Tapahtuma, joka tapahtuu tutkimustoimenpiteen seurauksena. Odottamattomat tai epäsuotuisat lääketieteelliset tapahtumat, jotka voivat liittyä tutkimukseen.

Valvontasuunnitelma:

Haittatapahtumat raportoidaan päätutkijalle, kun ne kerätään osallistujalta. Haittatapahtumatiedot analysoidaan neljännesvuosittain, kun taas vakavat tai henkeä uhkaavat haittatapahtumat edellyttävät välitöntä raportointia ja seurantaa. Useimpien haittatapahtumien odotetaan olevan lieviä ja osallistuja voi jatkaa toimintaansa yhden tai kahden päivän kuluessa tapahtuman ilmoittamisesta.

Odottamattomista, vakavista ja mahdollisesti tutkimusinterventioon liittyvistä SAE-tapauksista ilmoitetaan IRB:lle ja FDA:lle. Odottamattomiin ongelmiin, joihin liittyy riskejä osallistujille tai muille, luetaan tapahtumat vain, jos tapahtuma on odottamaton, liittyy tai mahdollisesti liittyy tutkimukseen osallistumiseen ja on osoittanut, että koehenkilöillä tai muilla on suurempi riski saada vahinkoa kuin aiemmin tiedettiin tai tunnistettiin. SAE johtaa osallistujan sokeuden poistamiseen ja siitä ilmoitetaan IRB:lle ja FDA:lle CFR § 312.32(c)(5) mukaisesti. Kaikista toimista, jotka johtavat tämän tutkimuksen sokeuttamiseen ja/tai tilapäiseen tai pysyvään keskeyttämiseen (esim. IRB-toimet tai PI:n ja/tai muiden tutkijoiden toimet), raportoidaan asianmukaisille virkamiehille.

AE:n ja SAE:n kokonaisvertailu tutkimusryhmien välillä tapahtuu sen jälkeen, kun 50 % osallistujista on ilmoittautunut. Jos on todisteita merkittävästä, kliinisesti merkityksellisestä erosta SAE:ssä ryhmien välillä, tutkimus on sokkoutettu; ja jos BCAA-ryhmässä esiintyy huomattavasti vähemmän SAE-tapauksia, lumeryhmälle tarjotaan BCAA-lisää. Sitä vastoin, jos BCAA-ryhmällä esiintyy huomattavasti enemmän SAE-tapauksia, täydennys lopetetaan ja seurantaa jatketaan suunnitellusti.

Tilastollinen analyysi:

Yhteensä 40 koehenkilöä rekrytoidaan (20 kustakin interventio- ja kontrolliryhmästä). Näytteen koko määritettiin saavuttamaan teho 0,8 kaksipuolisessa testissä (α = 0,05) tasapainoisessa tutkimussuunnitelmassa. Tehoanalyysin tulokset osoittavat, että tämä voidaan saavuttaa otoksella, joka vaihtelee 13-21 potilaasta kummassakin haarassa olettaen, että yhden vuoden kuolleisuus on 41,5 % kontrolliryhmässä (kuolleisuus saatu epidemiologisista tiedoista) ja kuolleisuus. interventioryhmässä 85–95 prosenttia. Etenemisvapaata eloonjäämistä ja kokonaiseloonjäämistä tutkitaan käyttämällä eloonjäämisregressioanalyysejä samalla kun valvotaan relevantteja yhteismuuttujia (ikä, demografiset tiedot jne.). Elämänlaatua, Child Pugh -pistemäärää ja maksan toiminnan biomarkkereita tutkitaan käyttämällä toistuvia mittauksia ANOVA:ta käyttäen kontrasteja hoitoryhmien välillä. BCAA-lisän siedettävyys arvioidaan tutkimalla osallistujien ilmoittamien haittavaikutusten määrää. Lääkäri arvioi haittavaikutusten vakavuuden ja ryhmien välisiä esiintymistiheyseroja verrataan käyttämällä Χ²-testitilastoa.