Suppletie van aminozuren met vertakte keten voor hepatocellulair carcinoom (BCAA in HCC)

Te bestuderen producten of apparaten:

Watervrij mengsel van vertakte keten aminozuren (1250 mg valine, 2500 mg leucine, 1250 mg isoleucine) Vooraf toegewezen IND-nummer: 140871 Houder van de IND (Richard Marshall, MD)

Doel van de studie:

Doel: Evalueren van het effect van suppletie met vertakte aminozuren (BCAA) op progressievrije overleving en totale overleving bij patiënten met de diagnose hepatocellulair carcinoom (HCC).

Grondgedachte:

Hepatocellulair carcinoom (HCC) is het meest voorkomende adenocarcinoom dat de lever aantast. Wereldwijd worden ongeveer 14 miljoen mensen getroffen en het aantal gevallen zal naar verwachting toenemen tot 22 miljoen in 2032. In de Verenigde Staten is HCC verantwoordelijk voor 5% van alle kankergerelateerde sterfgevallen en heeft het een 1-jaars overlevingspercentage van 41,5% en een 5-jaarsoverlevingspercentage van 16,5%. Hoewel er onlangs verschillende nieuwe behandelingsopties beschikbaar zijn gekomen, zijn ze duur en vertonen ze een groot potentieel voor nadelige bijwerkingen. Ongeacht de behandelingsmodaliteit is het onderhoud van de leverfunctie een essentieel onderdeel voor het verbeteren van de resultaten bij patiënten met HCC.

De lever functioneert als een primaire plaats voor het metabolisme van macronutriënten, enzymen, vitamines, galzuren en heem, evenals de afbraak en uitscheiding van giftige afvalproducten van het metabolisme. Een van de vele rollen van de lever is de productie van albumine, een serumeiwit dat verantwoordelijk is voor het handhaven van de oncotische druk en het transport van voedingsstoffen door het lichaam. Lage niveaus van albumine (hypoalbuminemie) worden geassocieerd met ernstige ondervoeding en kunnen oedeem veroorzaken als gevolg van verminderde oncotische druk. Leverweefselbeschadiging, tumorvorming en tumorproliferatie verminderen het functionele vermogen van de lever om deze processen uit te voeren.

Chronisch letsel aan de hepatocyten kan leiden tot de ontwikkeling van hepatocellulair carcinoom. Eenmaal ontwikkeld, vormen tumorcellen en stromale cellen een netwerk dat de tumor-micro-omgeving wordt genoemd en dat verder bijdraagt ​​​​aan tumorproliferatie. Behandelingen om de micro-omgeving te verstoren (bijv. sorafenib) kan succesvol zijn bij het verminderen van fibrose, leverbeschadiging, ontsteking en angiogenese. Deze behandelingen zijn niet zonder ernstige bijwerkingen, waaronder: hartinfarct, bloedingsproblemen, darmperforatie en hypertensie om er maar een paar te noemen.

Therapeutische benaderingen om symptomen geassocieerd met HCC te beheersen, zijn onder meer late avondsnacks en eiwitsuppletie. De grondgedachte beweert dat verbeteringen in de voedingskwaliteit katabole stress zullen verlichten, waardoor de risico's van bijbehorende complicaties van ondervoeding worden verminderd, waaronder: eiwit-energie-ondervoeding, hypoalbuminemie en hepatische encefalopathie. Verder kunnen de aminozuren met vertakte keten (BCAA) valine, leucine en isoleucine werken op dezelfde signaalroutes van chemotherapeutische geneesmiddelen, naast het verbeteren van de voedingsstatus bij patiënten met HCC.

Onlangs is BCAA-suppletie onderzocht als een mogelijke behandeling voor hepatocellulair carcinoom in combinatie met standaardzorg in Japan en China. Een recente meta-analyse van klinische onderzoeken uit China en Japan ondersteunt de veiligheid van BCAA-suppletie en het mogelijke voordeel van het verbeteren van de functionele leverreserves en de kwaliteit van leven. Door significante verschillen in onderzoeksopzetten en BCAA-doses is het echter moeilijk om conclusies uit deze onderzoeken te trekken. Bovendien controleren onderzoeken onvoldoende op verschillen in inname via de voeding tussen behandelingsgroepen, wat de resultaten kan vertekenen. Tot op heden zijn er in de Verenigde Staten geen klinische onderzoeken uitgevoerd die de effecten van BCAA-suppletie bij patiënten met HCC onderzoeken. Het doel van deze studie is om de veiligheid, werkzaamheid en haalbaarheid van BCAA-suppletie te onderzoeken bij patiënten met HCC die locoregionale therapieën ondergaan.

Studieprocedures:

De huidige zorgstandaard voor hepatocellulair carcinoom bestaat uit controle door een arts na levergerichte therapie en omvat geen voedings- of dieetinterventie die verder gaat dan het voldoen aan de basisvoedingsbehoeften. De studieprocedures verschillen alleen van de standaardzorg door de toevoeging van ofwel een BCAA-supplement of maltodextrine-placebo, toediening van een levenskwaliteitsonderzoek (FACT-Hep) en een gepersonaliseerd dieetvoorschrift.

Om ervoor te zorgen dat de eiwit- en energie-inname tussen groepen gelijk is, zal de diëtist individuele diëten berekenen op basis van de huidige lengte, gewicht en stressfactoren voor degenen in beide takken van het onderzoek. Het bijbehorende maaltijdplan wordt beheerd door de onderzoeksapotheker. De interventiegroep die dagelijks 10 g BCAA krijgt, krijgt een maaltijdplan dat een eiwittekort weerspiegelt van 10 g onder de geschatte behoefte (die zal worden gedekt door het BCAA-supplement).

Onderwerpen:

Er zullen veertig vakken worden ingeschreven. Patiënten die een behandeling zoeken op de afdeling interventieradiologie van het Universitair Medisch Centrum (UMC) vormen de steekproef.

Duur van de studie:

Inschrijving van de volledige steekproef duurt ongeveer 36 maanden en elke deelnemer wordt gedurende 12 maanden gevolgd na inschrijving en start van de behandeling. Deze studie zou ongeveer 48 maanden na de eerste inschrijving worden afgerond. De deelname van elk individu aan het onderzoek duurt 12-14 maanden na inschrijving.

Implementatie Samenvatting:

Patiënten krijgen tijdens hun eerste bezoek aan de interventieradiologiekliniek van het UMC voorlichting over het onderzoek door een interventieradioloog en oncologiediëtist. Na geïnformeerde toestemming te hebben gegeven voor deelname aan het onderzoek, zullen de patiënten onmiddellijk gedurende twee weken worden gestart met hun voedingssupplement (BCAA of placebo). BCAA-supplementen worden verstrekt door een UMC-apotheker. Patiënten zullen dan een kort ziekenhuisverblijf in het UMC hebben (meestal variërend van 6-24 uur) om hun TACE- en / of ablatieprocedure te ondergaan. Alle patiënten worden voorafgaand aan het ontslag beoordeeld door een interventioneel radioloog of verpleegkundig specialist, en bij degenen die een TACE-procedure ondergaan, wordt ook een uitgebreid metabool panel (CMP) opgesteld. Na ontslag krijgen patiënten een maand, drie maanden, zes maanden, negen maanden en twaalf maanden follow-up in de interventieradiologiekliniek, waar ze de arts en de diëtist zullen ontmoeten. Hieronder vindt u een gedetailleerde lijst met procedures. Patiënten kunnen extra bezoeken nodig hebben als wordt vastgesteld dat ze aanvullende lokale therapieën nodig hebben (herhaal TACE en/of ablatie).

Risico's van interventies:

Suppletie van aminozuren met vertakte ketens. Risico's: Op basis van gegevens uit eerdere onderzoeken kunnen deelnemers die het BCAA-suppletieprotocol krijgen misselijkheid, braken, buikpijn, diarree of hypertensie ervaren.

Suppletie met maltodextrine. Risico's: Maltodextrine is een suiker. Het consumeren van maltodextrine kan een tijdelijke stijging van de bloedsuikerspiegel veroorzaken. De hoeveelheden die voor dit onderzoek worden verbruikt, zullen echter zeer klein zijn. Er zijn geen bekende risico's verbonden aan het gebruik ervan. Maltodextrine wordt door de FDA bevestigd als GRAS volgens Titel 21 van de Code of Federal Regulations Sectie 184.1444.

Fact-Hep-vragenlijst. Risico's: er zijn geen bekende risico's voor vragen over gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven.

Controle van gegevensveiligheid:

Definitie:

Ernstig ongewenst voorval (SAE): voorvallen waaronder overlijden, een levensbedreigende bijwerking, ziekenhuisopname, verlenging van bestaande ziekenhuisopname en aanhoudende of significante invaliditeit of arbeidsongeschiktheid.

Bijwerking (AE): elk gezondheidsgerelateerd, ongunstig of onbedoeld medisch voorval dat zich voordoet tijdens deelname aan het onderzoek. Voorbeelden van ongewenste voorvallen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, het volgende:

Een klinisch significant laboratorium- of klinisch testresultaat. Een gebeurtenis die resulteert in het missen van een studiebezoek. Een gebeurtenis die een bezoek aan een arts vereist. Een gebeurtenis die optreedt als gevolg van een studieprocedure. Onverwachte of ongewenste medische gebeurtenissen die studiegerelateerd kunnen zijn.

Bewakingsplan:

Bijwerkingen worden aan de hoofdonderzoeker gemeld wanneer ze bij de deelnemer worden verzameld. Gegevens over bijwerkingen worden elk kwartaal geanalyseerd, terwijl ernstige of levensbedreigende bijwerkingen onmiddellijk moeten worden gemeld en opgevolgd. Verwacht wordt dat de meeste bijwerkingen mild zullen zijn en dat de deelnemer binnen één tot twee dagen na het melden van de gebeurtenis zijn activiteiten kan hervatten.

SAE's die onverwacht, ernstig en mogelijk gerelateerd zijn aan de onderzoeksinterventie zullen worden gerapporteerd aan de IRB en de FDA. Onder onverwachte problemen met risico's voor deelnemers of anderen vallen alleen incidenten als het incident onverwacht is, verband houdt met of mogelijk verband houdt met deelname aan het onderzoek, en aangeeft dat proefpersonen of anderen een groter risico lopen op schade dan eerder bekend of onderkend. Een SAE zal resulteren in het opheffen van de blindering van de deelnemer en zal worden gerapporteerd aan de IRB en FDA volgens CFR § 312.32(c)(5). Elke actie die resulteert in het opheffen van de blindering en/of een tijdelijke of permanente schorsing van dit onderzoek (bijv. IRB-acties of acties van de PI en/of mede-onderzoekers) zal worden gerapporteerd aan de juiste functionarissen.

Geaggregeerde vergelijkingen van AE en SAE tussen studiearmen zullen plaatsvinden nadat 50% van de deelnemers is ingeschreven. Als er aanwijzingen zijn voor een significant, klinisch relevant verschil in SAE tussen groepen, wordt de blindering van het onderzoek opgeheven; en in het geval dat de BCAA-groep aanzienlijk minder SAE's ervaart, krijgt de placebogroep het BCAA-supplement aangeboden. Omgekeerd, als de BCAA-groep significant meer SAE's ervaart, wordt de suppletie stopgezet en wordt de follow-up voortgezet zoals gepland.

Statistische analyse:

Er zullen in totaal 40 proefpersonen worden gerekruteerd (20 in elke interventie- en controlegroep). De steekproefomvang werd bepaald om een ​​vermogen van 0,8 te bereiken voor een tweezijdige test (α = 0,05) voor een gebalanceerd onderzoeksontwerp. De resultaten van de poweranalyse geven aan dat dit kan worden bereikt met een steekproef variërend van 13-21 patiënten in elke arm met de aanname dat de sterfte na 1 jaar 41,5% zal zijn in de controlegroep (sterftecijfer afgeleid van epidemiologische gegevens) en een sterftecijfer percentage variërend van 85 - 95% in de interventiegroep. Progressievrije overleving en totale overleving zullen worden onderzocht met behulp van overlevingsregressieanalyses terwijl wordt gecontroleerd voor relevante covariaten (leeftijd, demografische gegevens, enz.). Kwaliteit van leven, Child-Pugh-score en biomarkers van de leverfunctie zullen worden onderzocht met behulp van ANOVA met herhaalde metingen met contrasten tussen de behandelingsgroepen. De verdraagbaarheid van het BCAA-supplement zal worden beoordeeld door het aantal door deelnemers gerapporteerde bijwerkingen te onderzoeken. De ernst van de bijwerkingen zal worden beoordeeld door de arts en frequentieverschillen tussen groepen zullen worden vergeleken met behulp van Χ²-teststatistieken.