Nahrungsergänzung mit verzweigtkettigen Aminosäuren bei hepatozellulärem Karzinom (BCAA in HCC)

Zu untersuchende Produkte oder Geräte:

Wasserfreie Mischung aus verzweigtkettigen Aminosäuren (1250 mg Valin, 2500 mg Leucin, 1250 mg Isoleucin) Vorab zugewiesene IND-Nummer: 140871 Inhaber der IND (Richard Marshall, MD)

Zweck der Studie:

Ziel: Bewertung der Wirkung einer Supplementierung mit verzweigtkettigen Aminosäuren (BCAA) auf das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben bei Patienten, bei denen ein hepatozelluläres Karzinom (HCC) diagnostiziert wurde.

Begründung:

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist das häufigste Adenokarzinom der Leber. Weltweit sind etwa 14 Millionen Menschen betroffen, und die Zahl der Fälle wird bis 2032 voraussichtlich auf 22 Millionen steigen. In den Vereinigten Staaten ist HCC für 5 % aller krebsbedingten Todesfälle verantwortlich und hat eine 1-Jahres-Überlebensrate von 41,5 % und eine 5-Jahres-Überlebensrate von 16,5 %. Obwohl in letzter Zeit mehrere neue Behandlungsoptionen verfügbar geworden sind, sind sie teuer und weisen ein starkes Potenzial für unerwünschte Nebenwirkungen auf. Unabhängig von der Behandlungsmethode ist die Aufrechterhaltung der Leberfunktion eine wesentliche Komponente zur Verbesserung der Ergebnisse bei Patienten mit HCC.

Die Leber fungiert als primärer Ort für den Metabolismus von Makronährstoffen, Enzymen, Vitaminen, Gallensäuren und Häm sowie für den Abbau und die Ausscheidung von toxischen Abfallprodukten des Stoffwechsels. Zu den vielen Aufgaben der Leber gehört die Produktion von Albumin, einem Serumprotein, das für die Aufrechterhaltung des onkotischen Drucks und den Transport von Nährstoffen durch den Körper verantwortlich ist. Niedrige Albuminspiegel (Hypoalbuminämie) sind mit schwerer Mangelernährung verbunden und können aufgrund des verringerten onkotischen Drucks zu Ödemen führen. Schädigung des Lebergewebes, Tumorbildung und Tumorproliferation verringern die funktionelle Kapazität der Leber zur Ausführung dieser Prozesse.

Eine chronische Schädigung der Hepatozyten kann zur Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms führen. Einmal entwickelt, bilden Tumorzellen und Stromazellen ein Netzwerk, das als Tumormikroumgebung bezeichnet wird und weiter zur Tumorproliferation beiträgt. Behandlungen zur Störung der Mikroumgebung (z. Sorafenib) kann bei der Reduzierung von Fibrose, Leberschäden, Entzündungen und Angiogenese erfolgreich sein. Diese Behandlungen sind nicht ohne schwerwiegende Nebenwirkungen, darunter: Myokardinfarkt, Blutungsprobleme, Darmperforation und Bluthochdruck, um nur einige zu nennen.

Zu den therapeutischen Ansätzen zur Behandlung der mit HCC verbundenen Symptome gehören Snacks am späten Abend und eine Proteinergänzung. Die Begründung besagt, dass Verbesserungen der Ernährungsqualität katabolen Stress lindern und dadurch die Risiken von damit verbundenen Komplikationen der Mangelernährung verringern, einschließlich: Mangelernährung durch Proteinenergie, Hypoalbuminämie und hepatische Enzephalopathie. Darüber hinaus können die verzweigtkettigen Aminosäuren (BCAA) Valin, Leucin und Isoleucin zusätzlich zur Verbesserung des Ernährungszustands bei Patienten mit HCC auf die gleichen Signalwege von Chemotherapeutika wirken.

Kürzlich wurde die BCAA-Ergänzung als mögliche Behandlung des hepatozellulären Karzinoms in Verbindung mit der Standardbehandlung in Japan und China untersucht. Eine aktuelle Metaanalyse klinischer Studien aus China und Japan unterstützt die Sicherheit einer BCAA-Supplementierung und den möglichen Nutzen einer Verbesserung der Leberfunktionsreserven und der Lebensqualität. Signifikante Unterschiede in den Studiendesigns und BCAA-Dosen machen es jedoch schwierig, Schlussfolgerungen aus diesen Studien zu ziehen. Darüber hinaus kontrollieren die Studien die Unterschiede in der Nahrungsaufnahme zwischen den Behandlungsgruppen nicht ausreichend, was die Ergebnisse verfälschen kann. Bisher wurden in den Vereinigten Staaten keine klinischen Studien durchgeführt, die die Auswirkungen einer BCAA-Supplementierung bei Patienten mit HCC untersuchen. Der Zweck dieser Studie ist es, die Sicherheit, Wirksamkeit und Durchführbarkeit einer BCAA-Supplementierung bei Patienten mit HCC zu untersuchen, die sich einer lokoregionären Therapie unterziehen.

Studienablauf:

Der derzeitige Standard der Behandlung des hepatozellulären Karzinoms besteht in der ärztlichen Überwachung nach einer auf die Leber gerichteten Therapie und umfasst keine Ernährung oder diätetische Intervention, die über die Deckung des grundlegenden Ernährungsbedarfs hinausgeht. Die Studienverfahren unterscheiden sich von der Standardbehandlung nur durch die Zugabe von entweder einem BCAA-Ergänzungsmittel oder einem Maltodextrin-Placebo, der Durchführung einer Umfrage zur Lebensqualität (FACT-Hep) und einer personalisierten Diätverordnung.

Um sicherzustellen, dass die Protein- und Energieaufnahme zwischen den Gruppen gleich ist, werden individuelle Diäten vom Ernährungsberater auf der Grundlage der aktuellen Größe, des Gewichts und der Stressfaktoren für die Teilnehmer in beiden Studienarmen berechnet. Der entsprechende Speiseplan wird vom Forschungsapotheker verwaltet. Die Interventionsgruppe, die täglich 10 g BCAA erhält, erhält einen Ernährungsplan, der ein Proteindefizit von 10 g unter dem geschätzten Bedarf widerspiegelt (der durch die BCAA-Ergänzung gedeckt wird).

Fächer:

Vierzig Probanden werden eingeschrieben. Patienten, die eine Behandlung in der Abteilung für interventionelle Radiologie am University Medical Center (UMC) suchen, werden die Stichprobe umfassen.

Dauer der Studie:

Die Aufnahme der vollständigen Probe dauert ungefähr 36 Monate, und jeder Teilnehmer wird 12 Monate lang nach Aufnahme und Beginn der Behandlung beobachtet. Diese Studie würde etwa 48 Monate nach der Erstaufnahme abgeschlossen. Die Teilnahme jeder Person an der Studie dauert 12-14 Monate nach ihrer Einschreibung.

Zusammenfassung der Implementierung:

Die Patienten werden bei ihrem ersten Besuch in der Klinik für interventionelle Radiologie am UMC von einem interventionellen Radiologen und onkologischen Ernährungsberater über die Studie aufgeklärt. Nach der Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie wird den Patienten sofort zwei Wochen lang mit der Einnahme ihres Nahrungsergänzungsmittels (BCAA oder Placebo) begonnen. BCAA-Ergänzungen werden von einem UMC-Apotheker ausgegeben. Die Patienten haben dann einen kurzen Krankenhausaufenthalt im UMC (normalerweise zwischen 6 und 24 Stunden), um ihre TACE- und / oder Ablationsverfahren zu erhalten. Alle Patienten werden vor der Entlassung von einem interventionellen Radiologen oder Krankenpfleger untersucht, und bei Patienten, die sich einem TACE-Verfahren unterziehen, wird auch ein umfassendes metabolisches Panel (CMP) erstellt. Nach der Entlassung werden die Patienten einen Monat, drei Monate, 6 Monate, 9 Monate und 12 Monate in der Klinik für interventionelle Radiologie nachuntersucht, wo sie sich mit dem Arzt und dem Ernährungsberater treffen. Eine detaillierte Liste der Verfahren finden Sie unten. Patienten benötigen möglicherweise zusätzliche Besuche, wenn festgestellt wird, dass sie zusätzliche lokale Therapien (wiederholte TACE und/oder Ablation) benötigen.

Risiken von Eingriffen:

Nahrungsergänzung mit verzweigtkettigen Aminosäuren. Risiken: Basierend auf Daten aus früheren Studien können bei Teilnehmern, die das BCAA-Ergänzungsprotokoll erhalten, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Durchfall oder Bluthochdruck auftreten.

Maltodextrin-Ergänzung. Risiken: Maltodextrin ist ein Zucker. Der Konsum von Maltodextrin kann zu einem vorübergehenden Anstieg des Blutzuckers führen. Die für diese Studie verbrauchten Mengen werden jedoch sehr gering sein. Es sind keine Risiken im Zusammenhang mit seiner Verwendung bekannt. Maltodextrin wird von der FDA gemäß Titel 21 des Code of Federal Regulations, Abschnitt 184.1444, als GRAS bestätigt.

Fact-Hep-Fragebogen. Risiken: Es sind keine Risiken für die Befragung zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität bekannt.

Überwachung der Datensicherheit:

Definition:

Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SAE): Ereignisse einschließlich Tod, eine lebensbedrohliche Nebenwirkung, stationäre Krankenhauseinweisung, Verlängerung einer bestehenden Krankenhauseinweisung und anhaltende oder erhebliche Behinderung oder Arbeitsunfähigkeit.

Unerwünschtes Ereignis (AE): jedes gesundheitsbezogene, ungünstige oder unbeabsichtigte medizinische Ereignis, das während der Studienteilnahme auftritt. Beispiele für unerwünschte Ereignisse sind unter anderem:

Ein klinisch signifikantes Labor- oder klinisches Testergebnis. Ein Ereignis, das dazu führt, dass ein Studienbesuch verpasst wird. Ein Ereignis, das einen Arztbesuch erfordert. Ein Ereignis, das als Ergebnis eines Studienverfahrens eintritt. Unvorhergesehene oder unerwünschte medizinische Ereignisse, die möglicherweise mit der Studie in Zusammenhang stehen.

Überwachungsplan:

Unerwünschte Ereignisse werden dem Hauptprüfarzt gemeldet, sobald sie vom Teilnehmer erhoben werden. Die Daten zu unerwünschten Ereignissen werden vierteljährlich analysiert, während schwerwiegende oder lebensbedrohliche unerwünschte Ereignisse eine sofortige Meldung und Nachverfolgung erfordern. Es wird erwartet, dass die meisten unerwünschten Ereignisse mild sind und der Teilnehmer seine Aktivitäten innerhalb von ein bis zwei Tagen nach Meldung des Ereignisses wieder aufnehmen kann.

Unerwartete, schwerwiegende und möglicherweise mit der Studienintervention zusammenhängende SUE werden dem IRB und der FDA gemeldet. Unerwartete Probleme, die Risiken für Teilnehmer oder andere beinhalten, umfassen nur Vorfälle, wenn der Vorfall unerwartet ist, mit der Teilnahme an der Forschung zusammenhängt oder möglicherweise damit zusammenhängt und darauf hinweist, dass Probanden oder andere einem größeren Schadensrisiko ausgesetzt sind, als zuvor bekannt oder erkannt wurde. Ein SAE führt zur Entblindung des Teilnehmers und wird dem IRB und der FDA gemäß CFR § 312.32(c)(5) gemeldet. Alle Maßnahmen, die zu einer Entblindung und/oder einer vorübergehenden oder dauerhaften Aussetzung dieser Studie führen (z. B. Maßnahmen des IRB oder Maßnahmen des PI und/oder der Mitermittler) werden den zuständigen Beamten gemeldet.

Aggregierte Vergleiche von AE und SAE zwischen den Studienarmen erfolgen, nachdem 50 % der Teilnehmer aufgenommen wurden. Wenn es Hinweise auf einen signifikanten, klinisch relevanten Unterschied bei SAE zwischen den Gruppen gibt, wird die Studie entblindet; und für den Fall, dass die BCAA-Gruppe deutlich weniger SUE erfährt, wird der Placebo-Gruppe das BCAA-Ergänzungsmittel angeboten. Wenn die BCAA-Gruppe dagegen deutlich mehr SUE erfährt, wird die Supplementierung beendet und die Nachsorge wie geplant fortgesetzt.

Statistische Analyse:

Insgesamt werden 40 Probanden rekrutiert (20 in jeder Interventions- und Kontrollgruppe). Die Stichprobengröße wurde so festgelegt, dass bei einem zweiseitigen Test (α = 0,05) für ein ausgewogenes Studiendesign eine Power von 0,8 erreicht wird. Die Ergebnisse der Power-Analyse zeigen, dass dies mit einer Stichprobe von 13–21 Patienten in jedem Arm unter der Annahme erreicht werden kann, dass die 1-Jahres-Sterblichkeit 41,5 % in der Kontrollgruppe (Sterblichkeitsrate abgeleitet aus epidemiologischen Daten) und eine Sterblichkeit beträgt Rate von 85 - 95 % in der Interventionsgruppe. Das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben werden mithilfe von Überlebensregressionsanalysen unter Kontrolle relevanter Kovariaten (Alter, Demografie usw.) untersucht. Lebensqualität, Child-Pugh-Score und Biomarker der Leberfunktion werden unter Verwendung von ANOVA mit wiederholten Messungen mit Kontrasten zwischen den Behandlungsgruppen untersucht. Die Verträglichkeit des BCAA-Supplements wird anhand der Anzahl der von den Teilnehmern gemeldeten Nebenwirkungen bewertet. Der Schweregrad der unerwünschten Ereignisse wird vom Arzt beurteilt und die Häufigkeitsunterschiede zwischen den Gruppen werden anhand der Χ²-Teststatistik verglichen.