Elágazó láncú aminosav-kiegészítés hepatocelluláris karcinómához (BCAA in HCC)

Tanulmányozandó termékek vagy eszközök:

Elágazó láncú, vízmentes aminosav keverék (1250 mg valin, 2500 mg leucin, 1250 mg izoleucin) Előre hozzárendelt IND-szám: 140871 Az IND birtokosa (Richard Marshall, MD)

A tanulmány célja:

Cél: Az elágazó láncú aminosav (BCAA) kiegészítés hatásának értékelése a progressziómentes túlélésre és a teljes túlélésre hepatocelluláris karcinómával (HCC) diagnosztizált betegeknél.

Indoklás:

A hepatocelluláris karcinóma (HCC) a májat érintő leggyakoribb adenokarcinóma. Körülbelül 14 millió embert érint világszerte, és a megbetegedések száma 2032-re várhatóan 22 millióra emelkedik. Az Egyesült Államokban a HCC okozza az összes rákkal összefüggő haláleset 5%-át, és az 1 éves túlélési arány 41,5%, az 5 éves túlélési arány pedig 16,5%. Bár a közelmúltban számos új kezelési lehetőség vált elérhetővé, ezek drágák, és erősen potenciálisan káros mellékhatásokat mutatnak. A kezelés módjától függetlenül a májfunkció fenntartása elengedhetetlen összetevője a HCC-ben szenvedő betegek kimenetelének javításának.

A máj a makrotápanyagok, enzimek, vitaminok, epesavak és hem metabolizmusának, valamint az anyagcsere mérgező salakanyagainak lebontásának és kiválasztásának elsődleges helye. A máj számos szerepe közé tartozik az albumin termelése, egy szérumfehérje, amely felelős az onkotikus nyomás fenntartásáért és a tápanyagok szállításáért a szervezetben. Az alacsony albuminszint (hipoalbuminémia) súlyos alultápláltsággal jár, és ödémához vezethet a csökkent onkotikus nyomás miatt. A májszövet károsodása, a daganatképződés és a tumorburjánzás csökkenti a máj funkcionális kapacitását ezen folyamatok végrehajtására.

A hepatocyták krónikus károsodása hepatocelluláris karcinóma kialakulásához vezethet. Kifejlődésük után a tumorsejtek és a stromasejtek egy hálózatot alkotnak, az úgynevezett tumor mikrokörnyezetet, amely tovább járul hozzá a tumor proliferációjához. A mikrokörnyezetet megzavaró kezelések (pl. sorafenib) sikeres lehet a fibrózis, a májkárosodás, a gyulladás és az angiogenezis csökkentésében. Ezek a kezelések nem mentesek a súlyos mellékhatásoktól, beleértve a szívinfarktust, a vérzési problémákat, a bélperforációt és a magas vérnyomást, hogy csak néhányat említsünk.

A HCC-vel kapcsolatos tünetek kezelésére szolgáló terápiás megközelítések közé tartozik a késő esti snack és a fehérje-kiegészítés. Az indoklás azt állítja, hogy a táplálkozási minőség javítása enyhíti a katabolikus stresszt, ezáltal csökkenti az alultápláltság kapcsolódó szövődményeinek kockázatát, beleértve a fehérje-energia-alultápláltságot, a hipoalbuminémiát és a hepatikus encephalopathiát. Továbbá az elágazó láncú aminosavak (BCAA) valin, leucin és izoleucin a kemoterápiás gyógyszerek ugyanazon jelátviteli útvonalain hatnak, amellett, hogy javítják a HCC-ben szenvedő betegek tápláltsági állapotát.

A közelmúltban Japánban és Kínában a BCAA-kiegészítést a hepatocelluláris karcinóma lehetséges kezelési módjaként tárták fel, a szokásos ellátással együtt. Egy kínai és japán klinikai tanulmányok közelmúltbeli metaanalízise alátámasztja a BCAA-kiegészítés biztonságosságát és a máj funkcionális tartalékainak és az életminőség javításának lehetséges előnyeit. A vizsgálati tervekben és a BCAA-dózisokban mutatkozó jelentős különbségek azonban megnehezítik a következtetések levonását ezekből a vizsgálatokból. Ezen túlmenően, a vizsgálatok nem szabályozzák megfelelően a kezelési csoportok étrendi bevitelének különbségeit, ami torzíthatja az eredményeket. A mai napig nem végeztek olyan klinikai vizsgálatokat az Egyesült Államokban, amelyek a BCAA-kiegészítés hatásait vizsgálták volna HCC-ben szenvedő betegeknél. A tanulmány célja a BCAA-kiegészítés biztonságosságának, hatékonyságának és megvalósíthatóságának vizsgálata olyan HCC-ben szenvedő betegeknél, akik lokoregionális terápián esnek át.

Tanulmányi eljárások:

A hepatocelluláris karcinóma kezelésének jelenlegi standardja a máj által irányított kezelést követő orvosi megfigyelésből áll, és nem tartalmaz semmilyen táplálkozási vagy diétás beavatkozást az alapvető táplálkozási szükségletek kielégítésén túl. A vizsgálati eljárások csak BCAA-kiegészítő vagy maltodextrin placebo hozzáadásával, életminőség-felmérés (FACT-Hep) és személyre szabott étrend-előírással térnek el a standard ellátástól.

Annak érdekében, hogy a fehérje- és energiabevitel egyenértékű legyen a csoportok között, a dietetikus személyre szabott étrendet számít ki az aktuális testmagasság, testsúly és stressztényezők alapján a vizsgálat mindkét ágában. A megfelelő étkezési tervet a kutató gyógyszerész fogja beadni. A napi 10 g BCAA-t kapó intervenciós csoport olyan étkezési tervet kap, amely 10 grammal a becsült szükséglet alatti fehérjehiányt tükrözi (amit a BCAA-kiegészítés fedez).

Tárgyak:

Negyven tantárgyat neveznek be. Azok a betegek, akik az Egyetemi Orvosi Központ (UMC) intervenciós radiológiai osztályán keresnek kezelést, képezik a mintát.

A tanulmány időtartama:

A teljes minta felvétele körülbelül 36 hónapot vesz igénybe, és minden résztvevőt 12 hónapig követnek a felvételt és a kezelés megkezdését követően. Ez a tanulmány körülbelül 48 hónappal az első beiratkozást követően fejeződik be. Minden egyén részvétele a vizsgálatban a beiratkozást követő 12-14 hónapig tart.

Megvalósítási összefoglaló:

Az UMC intervenciós radiológiai klinikáján tett első látogatásuk során egy intervenciós radiológus és onkológiai dietetikus tájékoztatja a betegeket a vizsgálatról. A vizsgálatban való részvételhez való tájékozott beleegyezést követően a betegek azonnal megkezdik az étrend-kiegészítő (BCAA vagy placebo) szedését két hétig. A BCAA-kiegészítőket az UMC gyógyszerésze adja ki. A betegek ezután rövid ideig (általában 6-24 órás) kórházi tartózkodást kapnak az UMC-ben, hogy megkapják a TACE és/vagy ablációs eljárást. Minden beteget intervenciós radiológus vagy ápolónő értékel a hazabocsátás előtt, és a TACE-eljáráson átesőknek átfogó metabolikus panelt (CMP) is készítenek. Az elbocsátást követően a betegek egy hónapos, három hónapos, 6 hónapos, 9 hónapos és 12 hónapos követésben részesülnek az intervenciós radiológiai klinikán, ahol találkoznak az orvossal és a dietetikussal. Az eljárások részletes listája alább található. A betegeknek további vizitekre lehet szükségük, ha további helyi terápiákra (ismételt TACE és/vagy abláció) van szükségük.

A beavatkozások kockázatai:

Elágazó láncú aminosav pótlás. Kockázatok: Korábbi vizsgálatokból származó adatok alapján a BCAA-kiegészítési protokollt kapó résztvevők hányingert, hányást, hasi fájdalmat, hasmenést vagy magas vérnyomást tapasztalhatnak.

Maltodextrin kiegészítés. Kockázatok: A maltodextrin egy cukor. A maltodextrin fogyasztása átmeneti vércukorszint-emelkedést okozhat. A tanulmányhoz felhasznált mennyiségek azonban nagyon kicsik lesznek. Használatával kapcsolatban nincsenek ismert kockázatok. A maltodextrint az FDA GRAS-ként erősíti meg a Szövetségi Szabályozási Törvénykönyv 184.1444. szakaszának 21. címe értelmében.

Fact-Hep kérdőív. Kockázatok: nincs ismert kockázat az egészséggel összefüggő életminőség megkérdőjelezéséhez.

Adatbiztonsági felügyelet:

Meghatározás:

Súlyos nemkívánatos esemény (SAE): események, beleértve a halált, az életveszélyes nemkívánatos élményt, a fekvőbeteg-kórházi kezelést, a meglévő kórházi kezelés meghosszabbítását, valamint a tartós vagy jelentős rokkantságot vagy munkaképtelenséget.

Nemkívánatos esemény (AE): bármely egészséggel összefüggő, kedvezőtlen vagy nem szándékos egészségügyi esemény, amely a vizsgálatban való részvétel során előfordul. Példák a nemkívánatos eseményekre, de nem kizárólagosan a következők:

Klinikailag jelentős laboratóriumi vagy klinikai vizsgálati eredmény. Esemény, amelynek eredményeként elmarad a tanulmányút. Orvosi látogatást igénylő esemény. Egy tanulmányi eljárás eredményeként bekövetkező esemény. Váratlan vagy nemkívánatos orvosi események, amelyek tanulmányozással kapcsolatosak.

Monitoring terv:

A nemkívánatos eseményeket jelenteni kell a vizsgálatvezetőnek, amint azokat a résztvevőtől begyűjtik. A nemkívánatos eseményekre vonatkozó adatokat negyedévente elemzik, míg a súlyos vagy életveszélyes nemkívánatos események azonnali jelentést és nyomon követést tesznek szükségessé. Várhatóan a legtöbb nemkívánatos esemény enyhe lesz, és a résztvevő az esemény bejelentésétől számított egy-két napon belül folytathatja tevékenységét.

A nem várt, súlyos és esetleg a vizsgálati beavatkozáshoz kapcsolódó SAE-ket jelenteni kell az IRB-nek és az FDA-nak. A résztvevők vagy mások számára kockázatot jelentő váratlan problémák közé csak akkor tartoznak az incidensek, ha az incidens váratlan, a kutatásban való részvételhez kapcsolódik vagy esetleg összefügg, és azt jelzi, hogy az alanyok vagy mások a korábban ismertnél vagy felismertnél nagyobb veszélynek vannak kitéve. A SAE a résztvevő vakságának feloldását eredményezi, és a CFR § 312.32(c)(5) értelmében jelenteni kell az IRB-nek és az FDA-nak. Minden olyan intézkedést, amely a vakság feloldását és/vagy a tanulmány ideiglenes vagy végleges felfüggesztését eredményezi (pl. IRB-műveletek vagy a PI és/vagy a társnyomozók intézkedései), jelenteni kell a megfelelő tisztviselőknek.

Az AE és a SAE összesített összehasonlítása a vizsgálati karok között akkor történik meg, ha a résztvevők 50%-a beiratkozott. Ha bizonyíték van arra, hogy a csoportok között szignifikáns, klinikailag releváns különbség van a SAE-ben, a vizsgálat nem vak; és abban az esetben, ha a BCAA csoport lényegesen kevesebb SAE-t tapasztal, a placebo csoportnak felajánlják a BCAA-kiegészítőt. Ezzel szemben, ha a BCAA csoport lényegesen több SAE-t tapasztal, a kiegészítést leállítják, és a nyomon követés a tervek szerint folytatódik.

Statisztikai analízis:

Összesen 40 alanyt vesznek fel (20-at minden intervenciós és kontrollcsoportban). A minta méretét úgy határoztuk meg, hogy a kiegyensúlyozott vizsgálati tervhez 0,8-es hatványt érjünk el egy kétoldalas teszthez (α = 0,05). A teljesítményelemzés eredményei azt mutatják, hogy ez mindkét karon 13-21 betegből álló mintával érhető el azzal a feltételezéssel, hogy az 1 éves mortalitás a kontrollcsoportban 41,5% lesz (epidemiológiai adatokból származó mortalitás) és egy mortalitás. az intervenciós csoportban 85-95% között mozog. A progressziómentes túlélést és a teljes túlélést túlélési regressziós elemzésekkel vizsgáljuk, miközben a releváns kovariánsokat (életkor, demográfiai adatok stb.) ellenőrizzük. Az életminőséget, a Child-Pugh-pontszámot és a májfunkció biomarkereit ismételt mérési ANOVA segítségével vizsgálják, a kezelt csoportok közötti kontrasztokkal. A BCAA-kiegészítő tolerálhatóságát a résztvevők által bejelentett káros hatások számának vizsgálatával értékelik. A nemkívánatos események súlyosságát az orvos értékeli, és a csoportok közötti gyakorisági különbségeket Χ² tesztstatisztika segítségével hasonlítja össze.