Supplémentation en acides aminés à chaîne ramifiée pour le carcinome hépatocellulaire (BCAA in HCC)

Produits ou dispositifs à étudier :

Mélange anhydre d'acides aminés à chaîne ramifiée (1250 mg de valine, 2500 mg de leucine, 1250 mg d'isoleucine) Numéro IND pré-attribué : 140871 Titulaire de l'IND (Richard Marshall, MD)

But de l'étude:

Objectif : Évaluer l'effet de la supplémentation en acides aminés à chaîne ramifiée (BCAA) sur la survie sans progression et la survie globale chez les patients diagnostiqués avec un carcinome hépatocellulaire (CHC).

Raisonnement:

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est l'adénocarcinome hépatique le plus fréquent. Environ 14 millions de personnes sont touchées dans le monde et le nombre de cas devrait passer à 22 millions d'ici 2032. Aux États-Unis, le CHC représente 5 % de tous les décès liés au cancer et a un taux de survie à 1 an de 41,5 % et un taux de survie à 5 ans de 16,5 %. Bien que plusieurs nouvelles options de traitement soient récemment devenues disponibles, elles sont coûteuses et présentent un fort potentiel d'effets secondaires indésirables. Quelle que soit la modalité de traitement, le maintien de la fonction hépatique est un élément essentiel pour améliorer les résultats chez les patients atteints de CHC.

Le foie fonctionne comme un site principal pour le métabolisme des macronutriments, des enzymes, des vitamines, des acides biliaires et de l'hème, ainsi que pour la dégradation et l'excrétion des déchets toxiques du métabolisme. Parmi les nombreux rôles du foie figure la production d'albumine, une protéine sérique responsable du maintien de la pression oncotique et du transport des nutriments dans tout le corps. De faibles niveaux d'albumine (hypoalbuminémie) sont associés à une malnutrition sévère et peuvent entraîner un œdème en raison d'une diminution de la pression oncotique. Les dommages aux tissus hépatiques, la formation de tumeurs et la prolifération tumorale diminuent la capacité fonctionnelle du foie à exécuter ces processus.

Une lésion chronique des hépatocytes peut entraîner le développement d'un carcinome hépatocellulaire. Une fois développées, les cellules tumorales et les cellules stromales forment un réseau appelé microenvironnement tumoral qui contribue davantage à la prolifération tumorale. Traitements pour perturber le microenvironnement (par ex. sorafenib) peut être efficace pour réduire la fibrose, les dommages au foie, l'inflammation et l'angiogenèse. Ces traitements ne sont pas sans effets secondaires graves, notamment : infarctus du myocarde, problèmes de saignement, perforation intestinale et hypertension, pour n'en nommer que quelques-uns.

Les approches thérapeutiques pour gérer les symptômes associés au CHC comprennent les collations en fin de soirée et la supplémentation en protéines. La justification prétend que l'amélioration de la qualité nutritionnelle atténuera le stress catabolique, réduisant ainsi les risques de complications associées à la malnutrition, notamment : la malnutrition protéino-énergétique, l'hypoalbuminémie et l'encéphalopathie hépatique. En outre, les acides aminés à chaîne ramifiée (BCAA) valine, leucine et isoleucine peuvent agir sur les mêmes voies de signalisation des produits pharmaceutiques chimiothérapeutiques en plus d'améliorer l'état nutritionnel des patients atteints de CHC.

Récemment, la supplémentation en BCAA a été explorée comme traitement possible du carcinome hépatocellulaire en conjonction avec la norme de soins au Japon et en Chine. Une méta-analyse récente d'études cliniques en Chine et au Japon soutient la sécurité de la supplémentation en BCAA et le bénéfice possible de l'amélioration des réserves fonctionnelles du foie et de la qualité de vie. Cependant, des différences significatives dans la conception des études et les doses de BCAA rendent difficiles les conclusions de ces études. De plus, les études ne contrôlent pas de manière adéquate les différences d'apport alimentaire entre les groupes de traitement, ce qui peut fausser les résultats. À ce jour, aucun essai clinique n'a été mené aux États-Unis pour examiner les effets de la supplémentation en BCAA chez les patients atteints de CHC. Le but de cette étude est d'examiner l'innocuité, l'efficacité et la faisabilité de la supplémentation en BCAA chez les patients atteints de CHC qui suivent des thérapies locorégionales.

Procédures d'étude :

La norme actuelle de soins pour le carcinome hépatocellulaire consiste en une surveillance médicale après un traitement dirigé par le foie et n'inclut aucune intervention nutritionnelle ou diététique au-delà de la satisfaction des besoins nutritionnels de base. Les procédures de l'étude ne diffèrent de la norme de soins que par l'ajout d'un supplément de BCAA ou d'un placebo de maltodextrine, l'administration d'une enquête sur la qualité de vie (FACT-Hep) et une prescription alimentaire personnalisée.

Pour s'assurer que l'apport en protéines et en énergie est équivalent entre les groupes, des régimes individualisés seront calculés par le diététiste en fonction de la taille, du poids et des facteurs de stress actuels pour les personnes des deux bras de l'étude. Le plan alimentaire correspondant sera administré par le pharmacien chercheur. Le groupe d'intervention recevant 10 g de BCAA par jour recevra un plan de repas qui reflète un déficit en protéines de 10 g en dessous des besoins estimés (qui seront couverts par le supplément de BCAA).

Sujets:

Quarante sujets seront inscrits. Les patients qui recherchent un traitement dans le service de radiologie interventionnelle du centre médical universitaire (UMC) constitueront l'échantillon.

Durée de l'étude :

L'inscription de l'échantillon complet prendra environ 36 mois et chaque participant sera suivi pendant 12 mois après l'inscription et le début du traitement. Cette étude se terminerait environ 48 mois après la première inscription. La participation de chaque individu à l'étude sera de 12 à 14 mois après son inscription.

Résumé de la mise en œuvre :

Les patients seront informés de l'étude par un radiologue interventionnel et un diététicien en oncologie lors de leur première visite à la clinique de radiologie interventionnelle de l'UMC. Après avoir donné leur consentement éclairé pour participer à l'étude, les patients commenceront immédiatement leur complément alimentaire (BCAA ou placebo) pendant deux semaines. Les suppléments de BCAA seront dispensés par un pharmacien UMC. Les patients auront ensuite un bref séjour à l'hôpital à l'UMC (généralement de 6 à 24 heures) pour recevoir leur procédure TACE et/ou d'ablation. Tous les patients seront évalués par un radiologue interventionnel ou une infirmière praticienne avant leur sortie, et ceux qui subissent une procédure TACE auront également un panel métabolique complet (CMP) établi. Après leur congé, les patients auront un suivi d'un mois, trois mois, 6 mois, 9 mois et 12 mois à la clinique de radiologie interventionnelle où ils rencontreront le médecin et la diététiste. Une liste détaillée des procédures est fournie ci-dessous. Les patients peuvent nécessiter des visites supplémentaires s'il est déterminé qu'ils ont besoin de thérapies locales supplémentaires (répétition de la TACE et/ou de l'ablation).

Risques d'intervention :

Supplémentation en acides aminés à chaîne ramifiée. Risques : D'après les données d'études antérieures, les participants recevant un protocole de supplémentation en BCAA peuvent ressentir des nausées, des vomissements, des douleurs abdominales, de la diarrhée ou de l'hypertension.

Supplémentation en maltodextrine. Risques : La maltodextrine est un sucre. La consommation de maltodextrine peut provoquer une augmentation temporaire de la glycémie. Cependant, les quantités consommées pour cette étude seront très faibles. Il n'y a pas de risques connus associés à son utilisation. La maltodextrine est confirmée par la FDA en tant que GRAS conformément au titre 21 de la section 184.1444 du Code of Federal Regulations.

Questionnaire Fact-Hep. Risques : il n'y a pas de risques connus à l'interrogation sur la qualité de vie liée à la santé.

Surveillance de la sécurité des données :

Définition:

Événement indésirable grave (EIG) : événements tels que le décès, une expérience indésirable potentiellement mortelle, une hospitalisation, la prolongation d'une hospitalisation existante et une invalidité ou une incapacité persistante ou importante.

Événement indésirable (EI) : tout événement médical lié à la santé, défavorable ou non intentionnel qui se produit tout au long de la participation à l'étude. Les exemples d'événements indésirables comprennent, mais sans s'y limiter, les suivants :

Un résultat de laboratoire ou de test clinique cliniquement significatif. Un événement qui fait manquer une visite d'étude. Un événement qui nécessite une visite chez un médecin. Un événement qui se produit à la suite d'une procédure d'étude. Événements médicaux imprévus ou fâcheux pouvant être liés à l'étude.

Plan de surveillance :

Les événements indésirables seront signalés au chercheur principal au fur et à mesure qu'ils sont recueillis auprès du participant. Les données sur les événements indésirables seront analysées tous les trimestres, tandis que les événements indésirables graves ou potentiellement mortels nécessiteront une notification et un suivi immédiats. Il est prévu que la plupart des événements indésirables seront légers et que le participant pourra reprendre ses activités dans un délai d'un à deux jours après avoir signalé l'événement.

Les EIG imprévus, graves et éventuellement liés à l'intervention de l'étude seront signalés à l'IRB et à la FDA. Les problèmes inattendus impliquant des risques pour les participants ou d'autres personnes incluent les incidents uniquement si l'incident est inattendu, lié ou possiblement lié à la participation à la recherche, et indique que les sujets ou d'autres personnes courent un plus grand risque de préjudice que ce qui était connu ou reconnu auparavant. Un SAE entraînera la levée de l'aveugle du participant et sera signalé à l'IRB et à la FDA conformément au CFR § 312.32(c)(5). Toute action entraînant la levée de l'aveugle et/ou une suspension temporaire ou permanente de cette étude (par exemple, actions de la CISR ou actions du PI et/ou des co-chercheurs) sera signalée aux responsables appropriés.

Des comparaisons agrégées des AE et SAE entre les bras de l'étude auront lieu après l'inscription de 50 % des participants. S'il existe des preuves d'une différence significative et cliniquement pertinente d'EIG entre les groupes, l'étude ne sera pas en aveugle ; et dans le cas où le groupe BCAA éprouve beaucoup moins d'EIG, le groupe placebo se verra offrir le supplément BCAA. Inversement, si le groupe BCAA subit beaucoup plus d'EIG, la supplémentation sera interrompue et le suivi se poursuivra comme prévu.

Analyses statistiques:

Un total de 40 sujets seront recrutés (20 dans chaque groupe d'intervention et de contrôle). La taille de l'échantillon a été déterminée pour atteindre une puissance de 0,8 pour un test bilatéral (α = 0,05) pour une conception d'étude équilibrée. Les résultats de l'analyse de puissance indiquent que cela peut être réalisé avec un échantillon allant de 13 à 21 patients dans chaque bras avec l'hypothèse que la mortalité à 1 an sera de 41,5 % dans le groupe témoin (taux de mortalité dérivé des données épidémiologiques) et un taux de mortalité taux variant de 85 à 95 % dans le groupe d'intervention. La survie sans progression et la survie globale seront examinées à l'aide d'analyses de régression de la survie tout en contrôlant les covariables pertinentes (âge, démographie, etc.). La qualité de vie, le score de Child Pugh et les biomarqueurs de la fonction hépatique seront examinés à l'aide d'une ANOVA à mesures répétées avec des contrastes entre les groupes de traitement. La tolérance du supplément BCAA sera évaluée en examinant le nombre d'effets indésirables signalés par les participants. La gravité des événements indésirables sera évaluée par le médecin et les différences de fréquence entre les groupes seront comparées à l'aide de la statistique de test Χ².