药物治疗参与的快速启动 (RIDE)

1. 研究目标 目标 1：评估移动的过渡性 MAT 干预对其在注册后 1 个月和 6 个月时吸引参与者参与有针对性的现有 MAT 治疗槽的能力的影响。

   目标 2：评估移动干预对入组后 6 个月的后续药物使用和过量用药的影响。

   目标 3：评估干预的可接受性和成本。 将记录提供和参与干预的计划和患者成本。

   接受丁丙诺啡/纳洛酮治疗的研究参与者将获得信息、咨询和支持，以选择正在进行的治疗方案，包括美沙酮维持治疗 (MMT)、缓释纳曲酮 (XR-NTX) 或继续使用丁丙诺啡/纳洛酮治疗。

2. 研究设计 研究参与的持续时间 研究参与的持续时间（包括筛选/基线评估到随访）将为 6 个月。

   受试者总数 共有 250 名参与者将在他们寻求治疗时参与研究：125 人将在他们与移动快速入职团队接触时被招募，125 人将在他们从 BAC 寻求治疗时被招募/CRC（照常治疗）。

   受试者招募 本研究的参与者招募将通过涉及街头外展、有针对性的社交媒体和本地广告的社区宣传活动来完成。 该运动将在启动快速诱导干预前一个月开始。 在此期间，流动评估小组将开始出现在流动临床试验单元 (MCTU) 停放的指定位置。

   参与者教育和知情同意过程 表示有兴趣开始治疗的潜在参与者将采用结构化的方法来进行有关研究及其程序的教育。 此时提供的信息将是支持性和激励性的，并将研究参与描述为考虑治疗选择的机会。 还将解释说，他们的参与有助于更好地了解帮助想要开始治疗的个人的最有效方法。 工作人员将明确表示，即使他们不参与治疗，他们的经验也很重要，他们对研究的贡献也很有价值。 该讨论将为潜在参与者提供提问和接收解释研究和参与要求的准备材料的机会。

   那些似乎符合条件并表示有兴趣的人将开始知情同意程序以进行筛选。 知情同意过程将使参与者准确了解研究程序，并明确参与是自愿的。 知情同意文件将与参与者一起阅读和审查。 如果研究助理无法与参与者直接联系进行 1 个月和 6 个月的评估，同意书包括明确的语言，特别注意提供联系参与者和他们认为可接受的联系人的个人的权限。

   筛选评估 对于那些在讨论后仍然感兴趣并且似乎符合资格标准的人，将签署同意书并进行筛选访问。 这次访问将包括完成评估以确认纳入和排除标准。 执业护士将完成病史、体检、HIV 快速血液检测、女性妊娠检测，并采集 10 毫升血液进行肝功能检测。 研究人员将完成基线评估。 那些不符合条件的人将收到一份治疗提供者名单，并鼓励他们联系以寻求帮助解决他们的物质使用问题。 对于筛选访问后符合条件的人，将在 1 或 2 天内安排开始干预的预约。

   研究措施 所有访谈都将由受过拟议评估管理培训的经验丰富的研究助理进行。 在确认资格后，移动研究助理将完成基线评估（如下所述）。 本研究中的参与者评估将重点关注其主要终点的有效和可靠测量，即正在进行的治疗参与将是研究的主要终点。 将比较两组继续使用阿片类药物和随后服用过量的比率。 所有评估将由训练有素的研究人员（而非临床医生）在基线时完成，并在入组后 1 个月和 6 个月时再次完成。 预计第 1 个月和第 6 个月的随访率分别为 95% 和 90%。 完成评估大约需要 45 分钟。

   • 体检史和检查，包括评估肝功能的血液检查。
   • 定位器数据收集：作为基线评估的一部分，将为所有受试者完成详细的联系表（定位器表格）。 该表格将在每次预定的评估访问时更新。
   • DSM-5 物质使用障碍清单：此表格列出了 11 项 DSM-5 物质使用障碍标准。 将筛选阿片类药物、可卡因和酒精使用障碍以确认纳入和排除标准。 4-6 分被认为是中度严重程度，7-11 分被认为是严重物质使用障碍。 研究资格需要 4 或更高的阿片类药物使用障碍评分。 酒精使用障碍和苯二氮卓类药物得分为 4 或更高将被排除在外。

   • 收集社会人口统计信息（例如 年龄、性别、种族和民族身份、婚姻状况、性取向、教育水平、就业状况、收入和收入来源）以及关于受试者生活状况和住房稳定性的描述性信息、参与刑事司法系统的历史、吸毒、和药物治疗史。

     o 药物和酒精成瘾严重程度指数 (ASI) 部分和医疗状况：ASI 是一种结构化访谈，旨在评估吸毒者的问题范围。 ASI 在七个领域中的每一个领域都产生了严重性评级和综合分数，并且每个类型的分数都在有效性和可靠性方面进行了评估。 严重性评级和综合分数已证明具有高水平的评分者间、重测和并发可靠性（Cacciola 等人，2008 年；McLellan、Cacciola、Alterman、Rikoon 和 Carise，2006 年；McLellan 等人，1992 年）。 医疗和药物和酒精部分将在基线、1 个月和 6 个月的随访中进行。

   • 患者健康问卷 (PHQ-9)：鉴于抑郁症在获得和坚持药物使用障碍和其他慢性医学问题治疗方面的重要作用（Mahajan、Avasthi、Grover 和 Chawla，2014 年；Tavakkoli、Ferrando、Rabkin、Marks， & Talal, 2013)，将使用 9 项患者健康问卷 (PHQ-9) 评估抑郁症的严重程度。 这个简短的评估要求参与者指出在前两周内九个 DSM-IV 抑郁症诊断标准中每一个的出现频率。 该仪器已广泛应用于临床研究，具有很强的心理测量特性。 PHQ-9 将在基线以及第 1 个月和第 -6 个月完成。
   • 使用 CLIA waived® ACON Dip-and-Read 8-panel 测试对 THC、可卡因、阿片类药物、苯丙胺、PCP、甲基苯丙胺、苯二氮卓类药物、巴比妥类药物和丁丙诺啡进行尿液药物筛查。 将使用带有温度监测的标准程序提供尿样，以防止篡改和稀释。
   • HIV 检测：Chembio SURE CHECK HIV 1/2® 快速 HIV 检测试剂盒将用于检测抗体。 这些 FDA 批准和 CLIA 豁免的试剂盒可在 15 分钟内从血滴中产生结果。 对于抗体检测呈阳性的人，将抽取额外的血液通过 RNA 病毒载量测定进行确认检测。 大约 10% 的参与者会检测出 HIV 阳性。
   • 经济评估：干预的成本效益将使用通过广泛用于成本效益分析的问卷、药物滥用治疗成本分析计划 (DATCAP) 和非医疗和其他服务表格 (NSMOS) 收集的数据进行。 DATCAP 是药物滥用治疗计划广泛使用的可靠工具，用于收集和组织计划成本（French 等人，1997 年）。 NSMOS 是改编自治疗服务评论（McLellan 等人，1992 年；Cacciola 等人，2008 年）的问卷，适用于接受药物滥用治疗的个人。

   干预概述 快速引导干预 (RI) 快速引导干预将由项目的流动团队提供，该团队由执业护士领导，并由经过认证的同行康复专家 (CPRS) 和个案经理 (CM) 提供支持。 团队成员将相互密切合作，协调筛查和治疗启动、药物依从性监测以及评估和与正在进行的 MAT 的联系。 两名半职研究助理 (RA) 将作为团队成员参与，但将承担干预责任。 RA 将协助开展社区宣传活动和招聘，并将对项目进行所有评估。 流动小组将驻扎在费城预防点，并将接受流动小组丁丙诺啡医生的临床监督。

   归纳：一旦确定资格，NP 将开始准备参与者的归纳，遵循 D'Onofrio 等人使用的丁丙诺啡/纳洛酮归纳方案，2015 年。

   同伴康复专家 (PRS) 将促进干预期间的药物辅助治疗 (MAT) 参与。 PRS 的目的是支持参与者的康复过程。 此外，该项目将提供有关 MAT 的强化培训和持续咨询。 为这项研究聘用的 PRS 还将接受强化培训，重点是成瘾作为一种慢性疾病、激励增强策略和促进短期行为契约。 PRS 每周至少与参与者会面 3 次，并在整个一个月的干预期间提供电话咨询和支持。

   流动团队的个案管理 (CM) 功能将由硕士级别的社会工作者执行。 CM 将主要负责确定最能满足参与者需求的治疗方案。 CM 的工作将集中在识别和消除 MAT 治疗参与的障碍上。 这将包括在必要时填写药物授权表和保险登记，然后转介其他支持，包括心理健康治疗、住房、医疗、法律支持和社区中基于同伴的康复支持。 CM 将与参与者合作，消除护理障碍，提高计划成果并提供社会心理支持。

   流动团队将确保有一个明确的计划，可以尽快参与正在进行的治疗。 丁丙诺啡/纳洛酮将在过渡到其长期提供者期间提供长达 1 个月。 如果参与者有疑问或需要帮助，将提供电话支持，移动团队也将每天与参与者联系，直到他们与他们的现有提供者完成联系。

   对照组 - 照常治疗 在同一时期，还将在费城行为健康系统行为评估中心 (BAC) 和危机应对中心 (CRC) 招募参与者，这些中心位于为肯辛顿地区服务的圣公会医院和 Hall Mercer BAC /CRC（宾夕法尼亚大学的一个项目）服务于南费城地区。 TRI-PHMC 的两名研究助理将在 BAC/CRC 招募和随访 125 名参与者。 参与者将在基线、1 个月和 6 个月的随访中完成相同的评估。 费城公共卫生部还需要授权查看有关其后续使用卫生部门服务的共享信息（CARES 数据库，http://www.phila.gov/hhs/data/Pages/Cares.aspx）同意书。 研究人员只会进行评估。 BAC/CRC 的工作人员将照常提供治疗服务。

   受试者退出 参与者可以随时选择退出研究。 他们通过为此提供口头或书面交流来做到这一点。 退出研究不会影响获得护理。 首席研究员可以出于与安全相关的原因或出于行政原因撤回受试者。 将记录每个受试者是否完成研究。 将继续联系未完成干预的受试者以完成随访（第 1 个月和第 6 个月），以收集最终评估并评估不良事件。

3. 统计计划 3.1． 数据质量训练有素的工作人员将在研究访问完成之前审查所有表格，以尽量减少与缺失值和不正确的跳过模式相关的问题。 所有评估都将记录在电子病例报告表 (eCRF) 的最终版本中。 还将开发 eCRF 以捕获所有生物学评估的结果。 所有 eCRF 将仅使用参与者识别号码填写，不会包括姓名、地址或可能用于披露参与者身份的其他数据。 研究人员将负责将所有数据输入基于 REDCap（研究电子数据采集）开发的安全网络。 REDCap 的设计符合 HIPAA 规定。 数据将通过安全的 Web 身份验证、数据记录和安全套接字层 (SSL) 加密输入。 REDCap 允许多站点访问。 它允许实时数据输入验证（例如数据类型和范围检查）、审计跟踪以及设置日历以安排和跟踪关键研究事件（例如参与者访问）的能力。

   与数据处理相关的数据质量控制过程将包括以下阶段：潜在受试者资格预筛选、注册、受试者资格确认、第一次数据录入、100%交互式验证形式的第二次数据录入、数据验证，以及资料审核。 在整个试验过程中，将在每一轮数据收集（即基线、1 个月和 6 个月）中随机抽取 5% 的问卷进行数据库审核。 此数据质量控制过程确保数据处理过程的所有阶段都将受到数据质量控制。

   3.2. 数据分析倾向评分模型考虑非随机分配：参与者未随机分配到移动快速诱导干预组和 BAC/CRC 组，因此可能会混淆组效应与特征效应参与者们。 倾向评分方法（Rosenbaum 2002，Rothman，Greenland 等人，2008 年）将用于解释这一点。 广泛的基线变量将作为预测治疗组的逻辑回归模型的协变量输入，包括年龄、种族/民族、性别、既往过量服用次数、既往阿片类药物使用障碍治疗次数、使用的阿片类药物类型和抑郁症. 该模型将为所有参与者生成 BAC/CRC 组的预测概率（倾向得分），并将创建一个基于倾向得分五分位数的五级序数变量。 该序数变量将作为层变量包含在我们的模型中。

   主要目标分析：即评估移动、过渡性 MAT 干预对其在注册后 1 个月和 6 个月时吸引参与者参与有针对性的现有 MAT 治疗槽的能力的影响。 对于每个 1 个月和 6 个月的时间点，参与者将被分类为参与/未参与（其中未参与将包括辍学或失踪）。 将使用重复测量逻辑回归模型比较各组在两个时间点的参与率，并结合上述倾向评分（Diggle、Heagerty 等人，2002 年）。 固定效应将是治疗组和时间点的二元指标；按时间交互检验一组，以评估组效应在第 1 个月和第 6 个月是否不同。 由于只有两个时间点，因此使用非结构化协方差矩阵来适应参与者内的协方差。

   目标 2 的分析：将运行重复测量模型以比较各组在第 1 个月和第 6 个月的 ASI（成瘾严重程度指数）药物综合评分。 该模型将类似于针对目标 1 的参与度分析所描述的模型，但假设响应采用贝塔分布，以适应 ASI 综合分数的有界范围（0 到 1）。 如果报告的过量用药次数有足够的可变性，将使用重复测量泊松回归模型比较每个参与者的过量用药次数。 如果低用药过量率导致泊松模型出现收敛问题，参与者将被归类为没有用药过量与至少有用药过量，并使用重复测量逻辑回归模型比较各组。

   缺失数据。 对于上述纵向分析，过早停止治疗和偶尔缺失日常使用指标将导致数据不完整。 上述重复测量模型可以利用受试者提供的所有可用数据，但只有当缺失数据可以被视为可忽略时，从中得出的推论才不会受到缺失数据的影响，本质上意味着缺失是可以预测/解释的来自基线数据和辍学前获得的答复。 我们的主要分析对缺失数据的敏感性将通过进行敏感性分析来评估，其中将在各种不可忽略的假设下获得对群体效应的估计。 选择模型将用于检查缺失数据的影响 (Robins, Rotnitzky et al. 1995)，其中在一个时间点过早停药的概率作为基线特征和先前时间点反应的函数将使用逻辑建模回归模型，并将预测概率纳入主要假设的加权分析。

   针对目标 3 的分析：将使用成本抵消方法估算快速启动 MAT 以进行阿片类药物治疗的总成本和每个参与者的成本，以确定该新策略的经济价值。 成本抵消方法需要将干预的总成本（拟议的增强程序或照常治疗）与由于干预而避免的未来医疗保健利用成本（即收益）进行比较。 在参与者接受快速启动 MAT 以进行阿片类药物治疗或照常治疗之前和之后，将估计医疗保健利用率和医疗费用。 当研究人员管理非医疗和其他服务表格（NSMOS；仪器部分有详细描述）时，将在每次评估中从参与者那里收集有关医疗保健利用的信息。 与这些治疗/服务相关的医疗费用将使用 Medicaid 数据进行估算。

4. 安全和不良事件 4.1。 数据安全监控计划 (DSMP) 对于这项研究，将使用宾夕法尼亚大学建立的数据和安全监控程序和基础设施。 在研究过程中，主要研究人员和研究人员将持续进行安全性和数据质量监测。 研究人员负责使用既定的 MOP 收集和记录所有临床数据。 这包括确保存在病例报告表上数据的所有源文件，确保正确填写所有字段，并确保根据良好临床实践 (GCP) 完成所有更正。 将记录任何不一致/偏差。 研究关键人员将持续审查数据，并将通过草签和日期报告记录审查。 研究人员对数据进行 100% 质量保证。

员工培训将包括对协议的解释和对电子案例报告表的审查。 此外，还将概述每位员工的职责，并审查所有适用的法规。 高级人员将监督初级人员，并根据需要提供研究方案的再培训。

这项研究的独立监督员是宾夕法尼亚大学成瘾研究中心 DSMB。 DSMB 将在整个研究期间每 6 个月审查一次研究。 DSMB 表格可在本文件末尾的附录中找到。 PI 将提供报告期间发生的项目状态的摘要。 这些数据也将作为进展报告的一部分每年向 CDC 报告。 DSMB 报告将包括参与者的社会人口特征、预期招募率与实际招募率、治疗保留率、过去一年中发生的任何质量保证或监管问题、SAE 摘要以及与方案相关的任何行动或变更.

4.2. 不良事件 将根据市 IRB（记录在案的 IRB）和申办方（CDC）的报告要求识别、管理和记录试验中任何时候发生的不良事件。 不良事件定义为试验过程中发生的负面生物学事件和/或社会危害。 在需要时，将转介到医疗或专科医生处。 所有患者在随机化之前以及在每次咨询和评估时都将接受全面的精神病学和医学筛查，其中对 AE 的评估将是常规的。 研究团队的一名成员将随时回答问题并评估可能的 AE。 如果参与者表现出严重恶化或如果出于其他原因确定在临床上有必要，则参与者将退出研究。

4.3 内部监督和审计

监督和监测：费城 IRB 将监督人类受试者的保护以及数据的安全和可靠收集和存储。 该委员会在研究开始前评估所有研究，然后每年审查方案。 该委员会确保研究的科学、技术和统计稳健性，并保证对人类受试者进行道德和安全治疗的方法到位。 该委员会审查协议的科学和伦理方面，并对研究的科学和伦理完整性进行客观和持续的评估。

协议监控将确保指定的研究协议得到遵守，没有未经授权的偏差。 每周将举行会议以监督试验的进展。 这些会议将涉及首席调查员、联合调查员、项目主管、现场协调员和其他研究人员。 这将有助于确保协议的标准化应用，并将作为一种持续的机制，项目人员和研究人员将通过该机制进行沟通，以保持始终如一的高质量研究行为。 确定的问题将通过人员培训和再培训来解决。

数据库审计：项目主管和 RA 将审查输入数据库的数据与 CRF 上记录的数据。 在整个审判期间，所有应计案件都将接受数据库审计。 根据数据管理结果，如果检测到错误增加等问题，将提供重新培训。

数据审计：项目主管和工作人员 RA 将审查 CRF 上记录的安全数据与实际源文件（客户图表、EHR）中包含的数据。 所有应计案件将在整个审判期间接受审计。 OHR 的监管活页夹审查将包括以下基本文件：IRB 协议、同意书和修订批准、IRB 关闭信、授权签名列表、实验室证明、协议和修订签名页、财务披露问卷和监控日志。 OHR 的额外监控可能包括：来源文件验证；不良事件文件；和设施评估。

数据安全：数据库使用网络防火墙技术，将防止数据安全问题的三大来源：未经授权的内部数据访问、外部数据访问以及恶意破坏数据和系统。 受控的用户访问将确保只有适当和授权的人员才能查看、访问和修改试验数据。 对数据的所有修改都将记录用户访问和与修改相关的数据，以及修改前的值。

人类受试者研究培训证据：所有从事该项目的人员都需要审查协议，完成人类受试者保护培训并接受培训。

保密性 由于作为本研究的一部分将收集和存储自我报告和医疗数据，因此受试者的隐私或保密性可能受到威胁。 为解决这一问题，数据管理系统设置了多项保护措施，以防止未经授权访问研究数据。 一个自动生成的索引号被分配给受试者的研究识别号（对人员和客户来说是唯一的）。 创建链接的主题标识表用于存储主题名称、地址和电话联系信息。 此表使用自动生成的索引号而不是研究标识号。 主主题图和主题标识信息表保存在单独的数据库中。 使用这种方法，没有识别受试者的信息直接链接到医疗信息或其他研究数据。 目前的研究团队没有经历过未经授权使用研究数据的情况。 基于网络的数据收集程序将最大限度地减少隐私或机密性丢失的可能性。 知情同意文件中解决了潜在违反保密规定的风险。

计算机和数据库 经过培训的工作人员将在研究访问完成之前审查所有表格，以尽量减少与缺失值和不正确的跳过模式相关的问题。 所有评估都将记录在电子病例报告表 (eCRF) 的最终版本中。 还将开发 eCRF 以捕获所有生物学评估的结果。 所有 eCRF 将仅使用参与者识别号码填写，不会包括姓名、地址或可能用于披露参与者身份的其他数据。 研究人员将负责将所有数据输入基于 REDCap（研究电子数据采集）开发的安全网络。 REDCap 的设计符合 HIPAA 规定。 数据将通过安全的 Web 身份验证、数据记录和安全套接字层 (SSL) 加密输入。 REDCap 允许多站点访问。 它允许实时数据输入验证（例如数据类型和范围检查）、审计跟踪以及设置日历以安排和跟踪关键研究事件（例如参与者访问）的能力。