同种异体 NK 细胞（“SMT-NK”）联合派姆单抗治疗晚期胆道癌

【纳入标准】

组织病理学或细胞学诊断为不可切除的晚期胆道癌（肝内或肝外胆管癌、胆囊癌）的患者和化疗后难治性疾病患者和/或因化疗副作用而难以进行化疗的患者。

1. 接受试验负责人关于临床试验研究用产品的目的、内容和特点的说明，并由本人、监护人或法定代表人签署书面知情同意书的人。
2. 在签署知情同意书之日年满 19 岁。
3. 晚期胆道腺癌的组织病理学或细胞学诊断。
4. ECOG 体能量表的体能状态≤2。
5. 预计生存期至少为3个月的患者。

6. 符合以下条件的患者：

   • ANC(中性粒细胞绝对计数) ≥ 1,500/μL
   • 血红蛋白≥ 10 g/dL
   • 血小板> 100,000/μL
   • 血清尿素氮和肌酐≤ 1.5 x 正常值上限 (ULN)
   • AST & ALT ≤ 2.5 x 正常上限 (ULN)
   • 胆红素≤3mg/L
7. 同意同种异体自然杀伤细胞疗法的患者从患者家属或健康捐献者的血液中分离出来。
8. 患者在接受首次研究药物治疗前 72 小时内血清或尿液妊娠试验（HCG，人绒毛膜促性腺激素）呈阴性，并同意使用 2 种避孕方法。 避孕期最长为最后一次给予 Pembrolizumab 后 6 个月。

9. 符合以下一项或多项条件的患者。

   • 患者在肿瘤上检测到至少 1% 的联合阳性评分 (*CPS) PD-L1 表达，这是通过中央实验室进行的**免疫组织化学确定的。

     *CPS =（PD-L1 阳性肿瘤细胞、淋巴细胞、巨噬细胞的数量）/（活肿瘤细胞总数）X 100

     **免疫组织化学：IHC 22C3 pharmDx 测试

   • *MSI-H 或 **dMMR 测试呈阳性的患者。

     • 通过 PCR 分析的 MSI-高阳性肿瘤。

     • 通过免疫组织化学染色分析 dMMR 阳性肿瘤。

       • *MSI-H 是通过 PCR 测量的，当 5 个微卫星标记在 PCR 中检测到两个或更多不稳定标记时，即为阳性结果。
       • **dMMR 通过免疫组织化学染色分析，当在 MLH1、MSH2、MSH6 和 PMS2 染色中发现一个或多个基因丢失时，dMMR 为阳性。

[排除标准]

1. 既往有免疫缺陷病史或可因免疫治疗而加重的自身免疫性疾病患者（例如：类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、血管炎、多发性硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、青春期胰岛素依赖型糖尿病）。
2. 免疫缺陷的诊断或正在接受全身类固醇治疗。
3. 有与肺炎、结肠炎、肝炎、肾炎、内分泌失调（例如：脑下垂体、甲状腺功能减退、1型糖尿病等）相关的免疫缺陷。
4. 研究入组前 5 年内的其他恶性肿瘤。
5. 研究入组前既往抗血管生成剂治疗史。
6. 在首次给予研究产品之前接受过不少于 4 周龄的化疗。
7. 明显的心肌梗塞或未控制的动脉高血压。
8. 严重过敏史。
9. 严重的精神疾病。
10. 在研究期间怀孕、哺乳或打算怀孕的女性。
11. 在研究开始前4周内参加过另一项临床试验的人（以签署知情同意书之日为准）。
12. 以前使用过 Pembrolizumab 和其他抗 PD-1/PD-L1 药物。
13. 以前使用过自然杀伤细胞。
14. 入组前 4 周未解决药物不良事件的患者。
15. 既往有活动性中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎病史。
16. 既往有非感染性肺炎病史。
17. 既往病史 有需要全身治疗的活动性感染。
18. 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 的既往病史。
19. 既往有活动性乙型肝炎（例如 HBsAg 反应性）、丙型肝炎、活动性结核病史。
20. 在首次给予研究产品之前的 4 周内接种过活疫苗。
21. 对 Pembrolizumab 添加剂过敏。