Célula NK alogênica ("SMT-NK") em combinação com pembrolizumabe em câncer avançado do trato biliar
Ensaio Clínico de Fase 1/2a para Avaliação da Segurança e Eficácia de Células NK Alogênicas ("SMT-NK") em Combinação com Pembrolizumabe para Pacientes com Câncer do Trato Biliar refratário à Gemcitabina
O termo câncer do trato biliar (BTC) ou colangiocarcinoma refere-se a todos os tumores que surgem do trato biliar ou do sistema de drenagem biliar, incluindo a vesícula biliar. De acordo com os dados do National Cancer Information Center em 2016, a incidência anual do câncer na Coreia é de 6.685 (13,1 por 100.000 habitantes), o que corresponde a cerca de 2,9% de todos os cânceres.
O BTC é um dos cânceres de maior prognóstico com menos de 30% de taxa de sobrevida em 5 anos e o caso com sobrevida a longo prazo pode ser feito possivelmente com a detecção precoce do câncer. No entanto, a maior parte do BTC é encontrada em estágios avançados devido à dificuldade de detecção precoce, resultando em que a taxa de sobrevida em 5 anos do BTC avançado seja inferior a 3%. Mais de 50% dos pacientes dependem da quimioterapia à base de Gemcitabina, mas a taxa de resposta da quimioterapia permanece em torno de 30%. Assim, melhorar a taxa de sobrevivência com a quimioterapia padrão é muito limitado e, além disso, a seleção da terapia de segunda linha não é fácil. Por esta razão, o desenvolvimento de um agente terapêutico alternativo é urgentemente necessário.
As células NK (natural killer) são importantes células imunes inatas citotóxicas que estão envolvidas na eliminação de células cancerígenas. Dois subconjuntos principais de células NK foram definidos com base na expressão de CD56 e CD16: o subconjunto CD56^brightCD16- NK produz citocinas abundantes, incluindo interferon-γ (IFN-γ) e fator de necrose tumoral-α, enquanto a subpopulação CD56^dimCD16+ NK tem alto atividade citolítica e libera os grânulos contendo perforina e granzimas.
Vários estudos clínicos foram conduzidos para tratar cânceres usando células NK em todo o mundo, incluindo a Coréia, e resultados clínicos terapêuticos são mostrados para vários tipos de câncer. A aplicação clínica das células NK é realizada pela cultura e ativação das células NK isoladas do sangue do paciente (autólogo) ou doador de sangue (alogênico). Recentemente, a terapia com células NK para colangiocarcinoma foi realizada com sucesso (NCT03358849) com células NK alogênicas, mostrando segurança e potencial eficácia.
Assim como as células T, um estudo recente com câncer digestivo mostrou que as células NK também expressam PD-1, especialmente com maior número de PD-1 em pacientes com câncer do que em indivíduos saudáveis, sugerindo que o bloqueio de PD-1 pode ser usado como uma estratégia potencial para aumentar a atividade anticancerígena das células NK. Portanto, a terapia combinada com o ponto de verificação imune, como o pembrolizumabe, pode ser útil para elevar a atividade anticancerígena das células NK.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Seoul, Republica da Coréia, 03722
- Severance Hospital
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Seoul, Republica da Coréia, 06273
- Gangnam Severance Hospital
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
[Critério de inclusão]
Pacientes que receberam um diagnóstico histopatológico ou citológico de carcinoma avançado do trato biliar irressecável (colangiocarcinoma intra-hepático ou extra-hepático, câncer de vesícula biliar) e pacientes com doença refratária após quimioterapia e/ou pacientes que têm dificuldade com a quimioterapia devido a efeitos colaterais da quimioterapia.
- Uma pessoa que recebe uma explicação do gerente do estudo sobre a finalidade, conteúdo e características dos produtos investigacionais para o estudo clínico e é assinada pela pessoa, responsável ou representante legal no consentimento informado por escrito.
- Ter ≥19 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
- Diagnóstico histopatológico ou citológico de adenocarcinoma avançado das vias biliares.
- Ter um status de desempenho ≤2 na escala de desempenho ECOG.
- Pacientes cujo período de sobrevida é esperado de pelo menos 3 meses.
Pacientes que reúnam as seguintes condições:
- ANC (Contagem Absoluta de Neutrófilos) ≥ 1.500/μL
- Hemoglobina ≥ 10 g/dL
- Plaquetas > 100.000/μL
- BUN sérico e creatinina ≤ 1,5 x limite superior do normal (ULN)
- AST e ALT ≤ 2,5 x limite superior do normal (LSN)
- Bilirrubina ≤ 3mg/L
- Os pacientes que concordaram com a terapia alogênica de células assassinas naturais foram separados da família do paciente ou do sangue de um doador saudável.
- Os pacientes têm um teste de gravidez de soro ou urina negativo (HCG, gonadotrofina coriônica humana) dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo e concordaram em usar 2 métodos de contracepção. O período de contracepção é de até 6 meses após a última administração de Pembrolizumabe.
Pacientes que atendem a uma ou mais das seguintes condições.
Os pacientes têm pelo menos 1% de expressão de PD-L1 de Pontuação Positiva Combinada (*CPS) detectada no tumor, conforme determinado por **imuno-histoquímica realizada por um laboratório central.
*CPS = (número de células tumorais positivas para PD-L1, linfócitos, macrófagos)/ (número total de células tumorais viáveis) X 100
**imuno-histoquímica: teste IHC 22C3 pharmDx
Pacientes com teste *MSI-H ou **dMMR positivo.
- Tumores positivos para MSI alto analisados por PCR.
Tumores positivos para dMMR analisados por coloração imuno-histoquímica.
- *MSI-H foi medido por PCR, e achado positivo quando dois ou mais marcadores instáveis foram detectados em PCR para 5 marcadores microssatélites.
- **dMMR é analisado por coloração imunohistoquímica e positivo quando se perde a descoberta de um ou mais genes na coloração MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2.
[Critério de exclusão]
- Pacientes com história prévia de imunodeficiência ou doença autoimune que pode ser agravada pela imunoterapia (por exemplo: artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, vasculite, esclerose múltipla, doença de Crohn, colite ulcerativa, diabetes mellitus dependente de insulina desenvolvida na adolescência).
- Diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteroides sistêmicos.
- Tem com pneumonia, colite, hepatite, nefrite, distúrbios endócrinos (por exemplo: glândula pituitária, disfunção da tireóide, diabetes tipo 1, etc.) associados à imunodeficiência.
- Outros tumores malignos dentro de 5 anos antes da inclusão no estudo.
- História prévia de tratamento com agentes antiangiogênicos antes da inclusão no estudo.
- Recebeu quimioterapia não menos de 4 semanas antes da primeira administração de produtos experimentais.
- Infarto do miocárdio aparente ou hipertensão arterial não controlada.
- História alérgica grave.
- Doença mental grave.
- Mulheres grávidas, amamentando ou com intenção de engravidar durante o período do estudo.
- Uma pessoa que participou de outro estudo clínico dentro de 4 semanas antes do início do estudo (com base na data de assinatura do consentimento informado).
- Pembrolizumabe previamente administrado e outro agente anti-PD-1/PD-L1.
- Célula natural killer previamente administrada.
- Pacientes que não resolveram o evento adverso do medicamento administrado 4 semanas antes da inscrição.
- História prévia de metástase ativa do sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa.
- História prévia de pneumonia não infecciosa.
- História prévia de Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
- História pregressa do Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV).
- História prévia de Hepatite B ativa (por exemplo, HBsAg reativo), Hepatite C, Tuberculose ativa.
- Ter recebido uma vacina viva dentro de 4 semanas antes da primeira administração de produtos experimentais.
- Hipersensibilidade ao aditivo Pembrolizumabe.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Experimental: braço único
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Em 120 mL, 3x10^6 (± 20%) células/kg.
administração semanal via intravenosa por 2 semanas.
Depois disso, 1 semana é um período de abstinência.
Administração por via intravenosa de 200 mg a cada 3 semanas (uma administração por ciclo).
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Fase 1 - Toxicidade Dose Limitante da dose de 'SMT-NK' Inj. em combinação com Pembrolizumabe.
Prazo: Até 9 semanas a partir da linha de base.
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Avaliação de DLT (Toxicidade Limitante de Dose)
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Até 9 semanas a partir da linha de base.
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Fase 2a - Taxa de Resposta Objetiva (ORR)
Prazo: Até 27 semanas a partir da linha de base.
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A ORR (taxa de resposta objetiva, soma de PR e CR) é finalmente avaliada na terceira avaliação de resposta do tumor por CT (de acordo com RECIST V1.1).
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Até 27 semanas a partir da linha de base.
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Fase 2a - Tempo para Progressão
Prazo: Até 39 semanas a partir da linha de base
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O período de tempo desde a linha de base até determinar a doença progressiva (PD).
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Até 39 semanas a partir da linha de base
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Fase 2a - Toxicidade (conforme CTCAE 5.0)
Prazo: Até 39 semanas a partir da linha de base
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Níveis de eventos adversos e mudanças de parâmetros experimentais são descritos de acordo com CTCAE (versão 5.0).
Definido como incidência e gravidade de eventos adversos, alterações laboratoriais significativas, alterações nos sinais vitais, incidência de medicamentos concomitantes, alterações da linha de base ao longo do tempo no ECOG PS/100 mm Visual Analog Score para dor, incidência de ajustes de dose durante o período de tratamento.
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Até 39 semanas a partir da linha de base
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Seung Woo Park, MD. PhD, Division of Gastroenterology, Department of Internal Medicine, Yonsei University College of Medicine, Severance Hospital
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- SNK-SIT-02
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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