Allogene NK-cel ("SMT-NK") in combinatie met pembrolizumab bij gevorderde galwegkanker
Fase 1/2a klinisch onderzoek voor de evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van allogene NK-cellen ("SMT-NK") in combinatie met pembrolizumab voor patiënten met voor gemcitabine refractaire galwegkanker
De term galwegkanker (BTC) of cholangiocarcinoom verwijst naar alle tumoren die ontstaan uit de galwegen of het galdrainagesysteem, inclusief de galblaas. Volgens de gegevens van het National Cancer Information Center in 2016 is de jaarlijkse incidentie van kanker in Korea 6.685 (13,1 per 100.000 inwoners), wat overeenkomt met ongeveer 2,9% van alle kankers.
BTC is een van de meest prognostische kankers met een overlevingspercentage van minder dan 30% na 5 jaar en het geval met overleving op lange termijn kan mogelijk worden gedaan met vroege opsporing van de kanker. Het grootste deel van BTC wordt echter in een vergevorderd stadium aangetroffen vanwege de moeilijkheid van vroege detectie, waardoor de 5-jaars overlevingskans van de geavanceerde BTC minder dan 3% wordt. Meer dan 50% van de patiënten is afhankelijk van chemotherapie op basis van gemcitabine, maar het responspercentage van de chemotherapie blijft rond de 30%. Het verbeteren van de overlevingskans met de standaardchemotherapie is dus zeer beperkt en bovendien is de selectie van tweedelijnstherapie niet eenvoudig. Om deze reden is de ontwikkeling van een alternatief therapeutisch middel dringend vereist.
NK-cellen (natural killer) zijn belangrijke cytotoxische aangeboren immuuncellen die betrokken zijn bij de eliminatie van kankercellen. Er zijn twee hoofdsubsets van NK-cellen gedefinieerd op basis van CD56- en CD16-expressie: CD56^brightCD16-NK-subset produceert overvloedige cytokinen, waaronder interferon-γ (IFN-γ) en tumornecrosefactor-α, terwijl CD56^dimCD16+ NK-subpopulatie een hoge cytolytische activiteit en geeft de korrels vrij die perforine en granzymen bevatten.
Er zijn verschillende klinische onderzoeken uitgevoerd om kankers te behandelen met behulp van NK-cellen over de hele wereld, waaronder Korea, en er worden therapeutische klinische resultaten getoond voor verschillende kankers. De klinische toepassing van NK-cellen wordt uitgevoerd door het kweken en activeren van de NK-cellen die zijn geïsoleerd uit het bloed van een patiënt (autoloog) of bloeddonor (allogeen). Onlangs is NK-celtherapie voor cholangiocarcinoom met succes uitgevoerd (NCT03358849) met allogene NK-cellen, wat veiligheid en potentiële werkzaamheid aantoont.
Net als T-cellen heeft een recent onderzoek met spijsverteringskanker aangetoond dat NK-cellen ook PD-1 tot expressie brengen, vooral met een groter aantal PD-1 bij kankerpatiënten dan bij gezonde personen, wat suggereert dat het blokkeren van PD-1 als een mogelijke strategie kan worden gebruikt om de antikankeractiviteit van NK-cellen te verhogen. Daarom kan gecombineerde therapie met het immuuncontrolepunt, zoals pembrolizumab, nuttig zijn bij het verhogen van de antikankeractiviteit van NK-cellen.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
-
Seoul, Korea, republiek van, 03722
- Severance Hospital
-
Seoul, Korea, republiek van, 06273
- Gangnam Severance Hospital
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
[Opnamecriteria]
Patiënten bij wie een histopathologische of cytologische diagnose werd gesteld van niet-reseceerbaar, gevorderd galwegcarcinoom (intrahepatisch of extrahepatisch cholangiocarcinoom, galblaaskanker) en patiënten met refractaire ziekte na chemotherapie en/of patiënten die moeite hebben met chemotherapie als gevolg van bijwerkingen van chemotherapie.
- Een persoon die uitleg krijgt van de proefleider over het doel, de inhoud en kenmerken van de onderzoeksproducten voor de klinische proef en die door de persoon, voogd of wettelijke vertegenwoordiger wordt ondertekend in de schriftelijke geïnformeerde toestemming.
- ≥19 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming.
- Histopathologische of cytologische diagnose van gevorderd adenocarcinoom van de galwegen.
- Een prestatiestatus hebben van ≤2 op de ECOG-prestatieschaal.
- Patiënten bij wie de overlevingsperiode naar verwachting minimaal 3 maanden is.
Patiënten die aan de volgende voorwaarden voldoen:
- ANC (absoluut aantal neutrofielen) ≥ 1.500/μL
- Hemoglobine ≥ 10 g/dL
- Bloedplaatjes > 100.000/μL
- Serum BUN & Creatinine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN)
- AST & ALT ≤ 2,5 x bovengrens van normaal (ULN)
- Bilirubine ≤ 3 mg/L
- Patiënten die instemden met de allogene natural killer-celtherapie scheiden zich af van de familie van de patiënt of het bloed van een gezonde donor.
- Patiënten hadden een negatieve serum- of urine-zwangerschapstest (HCG, humaan choriongonadotrofine) binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie en stemden ermee in om 2 anticonceptiemethoden te gebruiken. De periode van anticonceptie is tot 6 maanden na de laatste toediening van Pembrolizumab.
Patiënten die aan een of meer van de volgende voorwaarden voldoen.
Patiënten hebben ten minste 1% gecombineerde positieve score (*CPS) PD-L1-expressie gedetecteerd op de tumor, zoals bepaald door **immunohistochemie uitgevoerd door een centraal laboratorium.
*CPS = (aantal PD-L1-positieve tumorcellen, lymfocyten, macrofagen)/ (totaal aantal levensvatbare tumorcellen) X 100
**immunohistochemie: IHC 22C3 pharmDx-test
Patiënten met een positieve *MSI-H- of **dMMR-test.
- MSI-hoog-positieve tumoren geanalyseerd met PCR.
dMMR-positieve tumoren geanalyseerd door immunohistochemische kleuring.
- *MSI-H werd gemeten met PCR en positieve bevinding wanneer twee of meer onstabiele markers werden gedetecteerd in PCR voor 5 microsatellietmarkers.
- **dMMR wordt geanalyseerd door immunohistochemische kleuring en positief wanneer de ontdekking van een of meer genen in MLH1-, MSH2-, MSH6- en PMS2-kleuring verloren gaat.
[Uitsluitingscriteria]
- Patiënten met een voorgeschiedenis van immuundeficiëntie of auto-immuunziekte die kan worden verergerd door immunotherapie (bijvoorbeeld: reumatoïde artritis, systemische lupus erythematosus, vasculitis, multiple sclerose, de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, bij adolescenten ontwikkelde insulineafhankelijke diabetes mellitus).
- Diagnose van immunodeficiëntie of krijgt systemische therapie met steroïden.
- Heb met longontsteking, colitis, hepatitis, nefritis, endocriene stoornissen (bijvoorbeeld: hypofyse, schildklierdisfunctie, diabetes type 1, enz.) Geassocieerd met immunodeficiëntie.
- Andere kwaadaardige tumoren binnen 5 jaar vóór de studie-inschrijving.
- Voorgeschiedenis van behandeling met anti-angiogene middelen vóór de studie-inschrijving.
- Kreeg chemotherapie niet minder dan 4 weken oud vóór de eerste toediening van onderzoeksproducten.
- Schijnbaar myocardinfarct of ongecontroleerde arteriële hypertensie.
- Ernstige allergische geschiedenis.
- Ernstige geestesziekte.
- Vrouwen die zwanger zijn, borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden tijdens de studieperiode.
- Een persoon die binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studie heeft deelgenomen aan een andere klinische studie (op basis van de datum van ondertekening van de geïnformeerde toestemming).
- Eerder Pembrolizumab en ander anti-PD-1/PD-L1-middel toegediend gekregen.
- Eerder toegediende natural killer cel.
- Patiënten bij wie de bijwerking van het geneesmiddel 4 weken voorafgaand aan inschrijving niet was verdwenen.
- Voorgeschiedenis van actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis.
- Voorgeschiedenis van niet-infectieuze longontsteking.
- Voorgeschiedenis van Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
- Voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
- Voorgeschiedenis van actieve hepatitis B (bijv. HBsAg-reactief), hepatitis C, actieve tuberculose.
- Binnen 4 weken voor de eerste toediening van onderzoeksproducten een levend vaccin hebben gekregen.
- Overgevoeligheid voor Pembrolizumab-additief.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Experimenteel: enkele arm
|
In 120 ml, 3x10^6 (± 20%) cellen/kg.
wekelijkse toediening via intraveneus gedurende 2 weken.
Daarna is 1 week een bedenktijd.
Toediening via intraveneuze toediening van 200 mg elke 3 weken (één toediening per cyclus).
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Fase 1 - Dosisbeperkende toxiciteit van de dosis 'SMT-NK' Inj. in combinatie met Pembrolizumab.
Tijdsspanne: Tot 9 weken vanaf baseline.
|
DLT-beoordeling (dosisbeperkende toxiciteit).
|
Tot 9 weken vanaf baseline.
|
|
Fase 2a - Objectief responspercentage (ORR)
Tijdsspanne: Tot 27 weken vanaf baseline.
|
ORR (Objective Response Rate, som van PR en CR) wordt uiteindelijk geëvalueerd in de derde evaluatie van de tumorrespons door CT (volgens RECIST V1.1).
|
Tot 27 weken vanaf baseline.
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Fase 2a - Tijd tot progressie
Tijdsspanne: Tot 39 weken vanaf baseline
|
De tijdsduur vanaf de basislijn tot aan progressieve ziekte (PD).
|
Tot 39 weken vanaf baseline
|
|
Fase 2a - Toxiciteit (volgens CTCAE 5.0)
Tijdsspanne: Tot 39 weken vanaf baseline
|
Niveaus van bijwerkingen en veranderingen van experimentele parameters worden beschreven volgens CTCAE (versie 5.0).
Gedefinieerd als incidentie en ernst van bijwerkingen, significante laboratoriumveranderingen, veranderingen in vitale functies, incidentie van gelijktijdig toegediende medicatie, veranderingen ten opzichte van baseline in de loop van de tijd in ECOG PS/100-mm Visual Analog Score voor pijn, incidentie van dosisaanpassingen gedurende de behandelingsperiode.
|
Tot 39 weken vanaf baseline
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Seung Woo Park, MD. PhD, Division of Gastroenterology, Department of Internal Medicine, Yonsei University College of Medicine, Severance Hospital
Publicaties en nuttige links
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- SNK-SIT-02
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .