Аллогенные NK-клетки («SMT-NK») в комбинации с пембролизумабом при распространенном раке желчевыводящих путей
Клинические испытания фазы 1/2a для оценки безопасности и эффективности аллогенных NK-клеток («SMT-NK») в комбинации с пембролизумабом у пациентов с резистентным к гемцитабину раком желчевыводящих путей
Термин рак желчевыводящих путей (РБХ) или холангиокарцинома относится ко всем опухолям, возникающим из желчевыводящих путей или дренажной системы желчевыводящих путей, включая желчный пузырь. По данным Национального онкологического информационного центра на 2016 год, ежегодная заболеваемость раком в Корее составляет 6 685 (13,1 на 100 000 населения), что соответствует примерно 2,9% всех онкологических заболеваний.
BTC является одним из наиболее прогностических видов рака с менее чем 30% 5-летней выживаемостью, и случай с долгосрочной выживаемостью может быть достигнут при раннем выявлении рака. Однако большая часть BTC обнаруживается на поздних стадиях из-за сложности раннего выявления, в результате чего 5-летняя выживаемость продвинутых BTC становится менее 3%. Более 50% пациентов зависят от химиотерапии на основе гемцитабина, но частота ответа на химиотерапию остается около 30%. Таким образом, улучшение выживаемости с помощью стандартной химиотерапии очень ограничено, и, кроме того, выбор терапии второй линии непрост. По этой причине срочно требуется разработка альтернативного терапевтического агента.
NK (естественные киллеры) клетки являются важными цитотоксическими клетками врожденного иммунитета, которые участвуют в элиминации раковых клеток. Две основные субпопуляции NK-клеток были определены на основе экспрессии CD56 и CD16: субпопуляция CD56^brightCD16-NK продуцирует большое количество цитокинов, включая интерферон-γ (IFN-γ) и фактор некроза опухоли-α, тогда как субпопуляция CD56^dimCD16+ NK имеет высокую цитолитическую активность и высвобождает гранулы, содержащие перфорин и гранзимы.
Различные клинические исследования были проведены для лечения рака с использованием NK-клеток по всему миру, включая Корею, и показаны терапевтические клинические результаты для различных видов рака. Клиническое применение NK-клеток осуществляется путем культивирования и активации NK-клеток, выделенных из крови пациента (аутологичные) или донора крови (аллогенные). Недавно была успешно проведена терапия NK-клетками холангиокарциномы (NCT03358849) с использованием аллогенных NK-клеток, что показало безопасность и потенциальную эффективность.
Как и Т-клетки, недавнее исследование рака пищеварительного тракта показало, что NK-клетки также экспрессируют PD-1, особенно с большим количеством PD-1 у больных раком, чем у здоровых людей, что позволяет предположить, что блокирование PD-1 может быть использовано в качестве потенциальной стратегии. для повышения противоопухолевой активности NK-клеток. Следовательно, комбинированная терапия с иммунологическими контрольными точками, такими как пембролизумаб, может быть полезна для повышения противоопухолевой активности NK-клеток.
Обзор исследования
Статус
Условия
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 2
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
Seoul, Корея, Республика, 03722
- Severance Hospital
-
Seoul, Корея, Республика, 06273
- Gangnam Severance Hospital
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
[Критерии включения]
Пациенты с гистопатологическим или цитологическим диагнозом нерезектабельной распространенной карциномы желчевыводящих путей (внутрипеченочная или внепеченочная холангиокарцинома, рак желчного пузыря) и пациенты с рефрактерным заболеванием после химиотерапии и/или пациенты, испытывающие трудности с химиотерапией из-за побочных эффектов химиотерапии.
- Лицо, получившее разъяснение от руководителя исследования о назначении, содержании и характеристиках Исследуемых продуктов для клинического исследования и подписанное этим лицом, опекуном или законным представителем в письменном информированном согласии.
- Быть старше 19 лет на день подписания информированного согласия.
- Гистопатологический или цитологический диагноз распространенной аденокарциномы желчевыводящих путей.
- Иметь статус производительности ≤2 по шкале производительности ECOG.
- Пациенты, у которых период выживания, как ожидается, составит не менее 3 месяцев.
Пациенты, соответствующие следующим условиям:
- ANC (абсолютное количество нейтрофилов) ≥ 1500/мкл
- Гемоглобин ≥ 10 г/дл
- Тромбоциты> 100 000/мкл
- АМК и креатинин сыворотки ≤ 1,5 x верхний предел нормы (ВГН)
- АСТ и АЛТ ≤ 2,5 x верхний предел нормы (ВГН)
- Билирубин ≤ 3 мг/л
- Пациентов, согласившихся на аллогенную терапию натуральными киллерами, отделяют от семьи больного или здорового донора крови.
- Пациенты имеют отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (ХГЧ, хорионический гонадотропин человека) в течение 72 часов до приема первой дозы исследуемого препарата и соглашаются использовать 2 метода контрацепции. Период контрацепции — до 6 мес после последнего введения пембролизумаба.
Пациенты, которые соответствуют одному или нескольким из следующих условий.
У пациентов экспрессия PD-L1 по комбинированной положительной оценке (*CPS) составляет не менее 1 %, обнаруженная в опухоли, согласно данным **иммуногистохимического анализа, проведенного в центральной лаборатории.
*CPS = (количество PD-L1-положительных опухолевых клеток, лимфоцитов, макрофагов)/(общее количество жизнеспособных опухолевых клеток) X 100
**иммуногистохимия: тест IHC 22C3 pharmDx
Пациенты с положительным тестом *MSI-H или **dMMR.
- MSI-высокие положительные опухоли анализировали с помощью ПЦР.
dMMR-положительные опухоли анализировали с помощью иммуногистохимического окрашивания.
- *MSI-H измеряли с помощью ПЦР, и положительный результат обнаруживался при обнаружении двух или более нестабильных маркеров в ПЦР для 5 микросателлитных маркеров.
- ** dMMR анализируется с помощью иммуногистохимического окрашивания и является положительным, когда обнаружение одного или нескольких генов в окрашивании MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2 теряется.
[Критерий исключения]
- Пациенты с иммунодефицитом или аутоиммунным заболеванием в анамнезе, которые могут усугубляться иммунотерапией (например, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, васкулит, рассеянный склероз, болезнь Крона, язвенный колит, инсулинозависимый сахарный диабет, развившийся у подростков).
- Диагноз иммунодефицита или прием системной стероидной терапии.
- Имеют при пневмонии, колите, гепатите, нефрите, эндокринных нарушениях (например: Гипофиз, дисфункция щитовидной железы, сахарный диабет 1 типа и др.), связанных с иммунодефицитом.
- Другие злокачественные опухоли в течение 5 лет до включения в исследование.
- Предыдущая история лечения антиангиогенными агентами до включения в исследование.
- Получали химиотерапию не менее чем за 4 недели до первого введения исследуемых препаратов.
- Явный инфаркт миокарда или неконтролируемая артериальная гипертензия.
- Серьезный аллергический анамнез.
- Тяжелое психическое заболевание.
- Женщины, которые беременны, кормят грудью или планируют забеременеть в период исследования.
- Лицо, участвовавшее в другом клиническом исследовании в течение 4 недель до начала исследования (исходя из даты подписания информированного согласия).
- Ранее назначаемый пембролизумаб и другие средства против PD-1/PD-L1.
- Ранее вводили естественные клетки-киллеры.
- Пациенты, у которых не разрешились нежелательные явления, связанные с приемом препарата за 4 недели до включения в исследование.
- Наличие в анамнезе активного метастазирования в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозного менингита.
- Неинфекционная пневмония в анамнезе.
- Предыдущая история Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
- Предыдущая история вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
- Предыдущая история активного гепатита B (например, реактивный HBsAg), гепатита C, активного туберкулеза.
- Получили живую вакцину в течение 4 недель до первого введения исследуемых продуктов.
- Повышенная чувствительность к добавке пембролизумаба.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Экспериментальный: одна рука
|
В 120 мл 3x10^6 (± 20%) клеток/кг.
еженедельное внутривенное введение в течение 2 недель.
После этого 1 неделя - период вывода.
Введение внутривенно по 200 мг каждые 3 недели (одно введение на цикл).
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Фаза 1 - Дозолимитирующая токсичность дозы «СМТ-НК» Inj. в комбинации с пембролизумабом.
Временное ограничение: До 9 недель от исходного уровня.
|
Оценка DLT (дозолимитирующей токсичности)
|
До 9 недель от исходного уровня.
|
|
Фаза 2a - Частота объективных ответов (ЧОО)
Временное ограничение: До 27 недель от исходного уровня.
|
ORR (Объективная частота ответа, сумма PR и CR) окончательно оценивается при третьей оценке ответа опухоли с помощью КТ (согласно RECIST V1.1).
|
До 27 недель от исходного уровня.
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Фаза 2а - Время прогресса
Временное ограничение: До 39 недель от исходного уровня
|
Продолжительность времени от исходного уровня до определения прогрессирующего заболевания (PD).
|
До 39 недель от исходного уровня
|
|
Фаза 2а - Токсичность (согласно CTCAE 5.0)
Временное ограничение: До 39 недель от исходного уровня
|
Уровни нежелательных явлений и изменения экспериментальных параметров описаны в соответствии с CTCAE (версия 5.0).
Определяется как частота и тяжесть нежелательных явлений, значительные лабораторные изменения, изменения показателей жизнедеятельности, частота приема сопутствующих препаратов, изменения по сравнению с исходным уровнем с течением времени по шкале ECOG PS/100-mm Visual Analog Score для боли, частота корректировок дозы в течение периода лечения.
|
До 39 недель от исходного уровня
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Следователи
- Главный следователь: Seung Woo Park, MD. PhD, Division of Gastroenterology, Department of Internal Medicine, Yonsei University College of Medicine, Severance Hospital
Публикации и полезные ссылки
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- SNK-SIT-02
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .