评估 FOLFIRI + Durvalumab 与 FOLFIRI + Durvalumab 和 Tremelimumab 在晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者二线治疗中的临床试验
一项评估 FOLFIRI + Durvalumab 与 FOLFIRI + Durvalumab 和 Tremelimumab 在晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者二线治疗中的随机 II 期研究
胃腺癌是第 4 位最常见的癌症，也是癌症死亡率的第 2 位。 大多数患者患有转移性、局部晚期或复发性无法切除的疾病。 因此，全身治疗仍然是一个重要问题，尤其是因为化疗可以提高生存率和生活质量（与单独的最佳支持治疗相比）。
与一般情况可接受的患者（体能状态 0-2）相比，基于二线化疗的治疗可改善总生存期 (OS)。 事实上，多西紫杉醇单药治疗化疗组的总生存期有显着差异，中位生存期为 5.2 个月，而最佳支持治疗组为 3.6 个月（HR=0.67， p=0.01）。 在一项 III 期研究中，与单独支持治疗相比，伊立替康单药治疗还显着提高了总生存期（4.0 个月对 2.4 个月；HR=0.48，95%CI 0.25-0.92； p=0.012）。
基于 III 期试验，FOLFIRI（5-FU 加伊立替康）是欧洲国家尤其是法国最常用的二线治疗方案之一。 FFCD 0307 试验是一项比较 FOLFIRI-ECX（表柔比星-顺铂-卡培他滨）与反向序列 (ECX-FOLFIRI) 的 III 期试验，表明两种序列都是可能的。
使用抗 PD1 单克隆抗体治疗转移性胃癌的初步结果非常有希望。 在 pembrolizumab 的一项试验中，只有 PD-L1 阳性肿瘤符合治疗条件，截断率为 1%。 39 名患者入组，其中 67% 接受过至少两种既往化疗方案。 总体响应率为 22%。 中位 PFS 和 OS 分别为 1.9 个月和 11.4 个月。 KEYNOTE-059 2 期多队列研究 pembrolizumab 单药治疗晚期胃癌已在 ASCO 2017 会议上公布。 在纳入试验的 259 名患者中，反应率为 11.6%。 OS 为 5.6 个月。 PDL1+肿瘤的反应率为15.5%，PDL1-肿瘤为6.4%，MSI肿瘤为57.1%，MSS肿瘤为9%。 到目前为止，胃癌中微卫星不稳定性与 PD-L1 表达之间的重叠尚不清楚。 在 Ib 期扩展研究（n=20，日本患者）中评估了一种抗 PD-L1 单克隆抗体（avelumab），客观缓解率为 15%，无进展生存期为 11.9 周。 avelumab 的第二个队列包括 55 名一线化疗后维持治疗的患者，客观缓解率为 7.3%，PFS 为 14 周。 I/II 期 CheckMate-032 在晚期胃癌中评估了不同剂量的 nivolumab（抗 PD-1）± ipilimumab（抗 CTLA4） (17)。 根据治疗组，总体反应率为 8% 至 24%，中位 OS 为 4.8 至 6.9 个月。
其他抗 PD1/抗 PD-L1/抗 CTLA4 mAb 目前也在单独或与化疗联合治疗胃癌的研究中。 然而，到目前为止，还没有关于 ICI 加化疗治疗胃癌的公开数据。 本随机多中心非比较 II 期研究旨在评估晚期胃癌或胃食管交界处 (GEJ) 腺癌患者在 4 个月时存活且无进展的比率，这些患者接受过氟嘧啶 + 铂 +/- 紫杉烷预治疗，两臂 Folfiri 加 durvalumab 对比 Folfiri 加 durvalumab 加 tremelimumab。 事实上，法国多中心一线 GASTFOX 试验（计划在 2017 年至 2020 年期间有 506 名患者）中的大多数患者都可以纳入 DURIGAST 试验的二线环境。 由于缺乏有关 Folfiri 加 durvalumab 加 tremelimumab 组合的数据，将在 DURIGAST 试验开始时进行安全磨合阶段。
研究概览
详细说明
胃腺癌是第四大最常见的癌症，也是癌症死亡率的第二大原因。 晚期胃腺癌的预后很差，总生存期很短（5 年时为 10% 至 15%），即使在手术完全切除后，尽管治疗方法取得了进展。 大多数患者患有转移性、局部晚期或复发性无法切除的疾病。 因此，全身治疗仍然是一个重要问题，尤其是因为化疗可以提高生存率和生活质量（与单独的最佳支持治疗相比）。 一线化疗取决于 HER2 状态，这也影响总生存期（HER2 阳性肿瘤为 14 个月，HER2 阴性肿瘤为 10 个月）。 在 HER2 阴性肿瘤中，标准一线方案是氟嘧啶（5-氟尿嘧啶或卡培他滨）加铂盐（顺铂或奥沙利铂）的双药。 5-氟尿嘧啶 (5-FU) 和卡培他滨以及顺铂和奥沙利铂具有相似的疗效，但毒性不同。
在肿瘤过度表达 HER2 受体的患者中，与单独化疗相比，在氟嘧啶/顺铂方案中加入曲妥珠单抗可提高总生存期。 在 HER2 阴性肿瘤中，在顺铂/氟嘧啶方案中加入多西他赛可提高总生存期，但由于其高毒性，其在临床实践中的使用仍然受到限制。 初步结果表明，多西紫杉醇-奥沙利铂-氟嘧啶组合（也称为 TFOX/FLOT 方案）疗效高，毒性低。 事实上，法国正在进行一项比较 TFOX 与 FOLFOX 一线治疗晚期胃癌或胃食管交界处腺癌患者的大型 III 期试验（GASTFOX，试验 NCT03006432）。 主要终点是无进展生存期（PFS），计划在 2017 年至 2020 年期间纳入 506 名患者（实际截至 2018 年 1 月 30 日，包括 65 名患者）。
与一般状况可接受（体能状态 0-2）的患者单独使用最佳支持治疗相比，二线化疗可改善总生存期 (OS)。 事实上，多西紫杉醇单药治疗化疗组的总生存期有显着差异，中位生存期为 5.2 个月，而最佳支持治疗组为 3.6 个月（HR=0.67， p=0.01）。 由于其良好的疗效-毒性比，每周一次的紫杉醇单药治疗也被使用。 在一项 III 期研究中，与单独支持治疗相比，伊立替康单药治疗还显着提高了总生存期（4.0 个月对 2.4 个月；HR=0.48，95%CI 0.25-0.92； p=0.012）。 最近，ramucirumab 单一疗法在一项随机、安慰剂对照的二线转移研究中证明了其对总生存期的疗效。 在一项随机 3 期试验中，ramucirumab 还显示了其联合紫杉醇与紫杉醇单药治疗的疗效，中位总生存期分别为 9.6 个月和 7.4 个月（p=0.017； 心率=0.81）。 然而，法国“Haute Autorité de Santé”(HAS) 评估的“改善服务医疗仁杜”(ASMR) 认为在法国报销雷莫芦单抗的益处不足。 HAS 给出了温和的 ASMR 意见 (ASMR IV)。
多西紫杉醇越来越多地用于一线化疗，在这种情况下，紫杉烷（单独或与其他药物联合使用）不能用作二线方案。 事实上，根据一项 III 期试验，FOLFIRI（5-FU 加伊立替康）是欧洲国家尤其是法国最常用的二线治疗方案之一。 FFCD 0307 试验是一项比较 FOLFIRI-ECX（表柔比星-顺铂-卡培他滨）与反向序列 (ECX-FOLFIRI) 的 III 期试验，表明两种序列都是可能的。
人类肿瘤倾向于激活免疫系统调节检查点，作为逃避免疫监视的一种手段。 例如，PD1（程序死亡 1）和 PD-L1（程序死亡 1 配体）之间的相互作用将导致激活的 T 细胞进入无反应状态。 PD-L1 在多种癌症中上调。 抗 PD1 和抗 PD-L1 单克隆抗体 (mAb)，称为免疫检查点抑制剂 (ICI)，因此被设计用于恢复 T 细胞活性。 研究了其他 ICI，特别是细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA-4) 抑制剂。 CTLA-4 向 T 细胞传递抑制信号，以防止早期过度激活 T 细胞。 CTLA4 阻断可以通过维持 T 淋巴细胞的激活和增殖来刺激更强大的抗肿瘤反应，并且可以克服由调节性 T 细胞介导的免疫抑制。 ICIs 最近在许多癌症中进行了测试，取得了可喜的结果，尤其是在具有微卫星不稳定性 (MSI) 和/或 PD-L1 过表达的肿瘤中。
使用抗 PD1 单克隆抗体治疗转移性胃癌的初步结果非常有希望。 在 pembrolizumab 的一项试验中，只有 PD-L1 阳性肿瘤符合治疗条件，截断率为 1%。 39 名患者入组，其中 67% 接受过至少两种既往化疗方案。 总体响应率为 22%。 中位 PFS 和 OS 分别为 1.9 个月和 11.4 个月。 KEYNOTE-059 2 期多队列研究 pembrolizumab 单药治疗晚期胃癌已在 ASCO 2017 会议上公布。 在纳入试验的 259 名患者中，反应率为 11.6%。 OS 为 5.6 个月。 PDL1+肿瘤的反应率为15.5%，PDL1-肿瘤为6.4%，MSI肿瘤为57.1%，MSS肿瘤为9%。 到目前为止，胃癌中微卫星不稳定性与 PD-L1 表达之间的重叠尚不清楚。 在 Ib 期扩展研究（n=20，日本患者）中评估了一种抗 PD-L1 单克隆抗体（avelumab），客观缓解率为 15%，无进展生存期为 11.9 周。 avelumab 的第二个队列包括 55 名一线化疗后维持治疗的患者，客观缓解率为 7.3%，PFS 为 14 周。 I/II 期 CheckMate-032 在晚期胃癌中评估了不同剂量的 nivolumab（抗 PD-1）± ipilimumab（抗 CTLA4） (17)。 根据治疗组，总体反应率为 8% 至 24%，中位 OS 为 4.8 至 6.9 个月。
其他抗 PD1/抗 PD-L1/抗 CTLA4 mAb 目前也在单独或与化疗联合治疗胃癌的研究中。 然而，到目前为止，还没有关于 ICI 加化疗治疗胃癌的公开数据。 最后，化疗诱导的免疫原性细胞死亡可能会增强 ICI 的疗效。 Durvalumab (MEDI4736) 是一种针对 PD-L1 的人单克隆抗体，正在开发用于治疗多种癌症。 一项 I 期研究包括 16 名晚期胃癌患者，客观缓解率为 25%。 Tremelimumab 是一种针对 CTLA-4 的全人单克隆抗体。 Durvalumab 加 tremelimumab 组合在非小细胞肺癌 (NSCLC) 中显示出可控的耐受性，无论 PD-L1 状态如何都具有抗肿瘤活性。 在 NSCLC（例如 NEPTUNE 和 MYSTIC）、小细胞肺癌（CASPIAN）、肝细胞癌（HIMALAYA）、膀胱癌（DANUBE）和头颈癌（EAGLE 和 KESTREL）的 III 期研究中，对单独使用 durvalumab 或与 tremelimumab 联合使用进行了评估.
关于抗 PD1 和抗 CTLA4 组合的安全性，在随机 I/II 期 CheckMate-032 研究中，包括 160 名患者，没有意外的毒性信号。 3 级和 4 级治疗相关不良事件分别为 17%、47% 和 27%。 这些 3 级和 4 级治疗相关不良事件的发生率通常在其他肿瘤中使用抗 PD1 联合抗 CTLA4 联合治疗时发现，大约在 40% 的患者中观察到。 到目前为止，还没有关于 ICIs 联合伊立替康的公开数据。 尽管如此，在所有联合化疗加抗 PD1 和/或抗 CTLA4 化疗药物的试验中，均以全剂量使用（5FU、奥沙利铂、顺铂……）。 意大利的一项试验刚刚开始，将全剂量 FOLFOXIRI（5-FU 3200 mg/m2 加伊立替康 165 mg/m2 和奥沙利铂 85 mg/m2）与贝伐珠单抗 (5 mg/kg) 和阿特珠单抗（抗 PD-L1，840 mg) 在转移性结直肠癌中作为一线治疗。 FOLFOXIRI 是一种比 FOLFIRI 双联化疗更“毒性”的三联化疗，该试验是一项随机 II 期试验（FOLFOXIRI 加贝伐珠单抗和阿特珠单抗对比 FOLFOXIRI 加贝伐珠单抗）。 然而，有 6 名患者进入初步安全阶段，一旦他们都接受了至少 2 个周期的治疗，后者以全剂量给药（AtezoTRIBE 试验，NCT03721653）。
本随机多中心非比较 II 期研究旨在评估晚期胃癌或胃食管交界处 (GEJ) 腺癌患者在 4 个月时存活且无进展的比率，这些患者接受过氟嘧啶 + 铂 +/- 紫杉烷预治疗，两臂 Folfiri 加 durvalumab 对比 Folfiri 加 durvalumab 加 tremelimumab。 事实上，法国多中心一线 GASTFOX 试验（计划在 2017 年至 2020 年期间有 506 名患者）中的大多数患者都可以纳入 DURIGAST 试验的二线环境。 由于缺乏有关 Folfiri 加 durvalumab 加 tremelimumab 组合的数据，将在 DURIGAST 试验开始时进行安全磨合阶段。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Abbeville、法国
- Ch - Centre Hospitalier
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Albi、法国
- Ch - Hôpital Claude Bernard
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Amiens、法国
- CHU - Hôpital Sud
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Amiens、法国
- Privé - Clinique de L'Europe
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Angers、法国
- Chu - Hôpital Hôtel Dieu
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Antony、法国
- Privé - Hopital Privé D'Antony
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Argenteuil、法国
- Ch - Hôpital Victor Dupouy
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Avignon、法国
- Ch - Hôpital Henri Duffaut
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Avignon、法国
- Privé - Clinique Sainte Catherine
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Bayonne、法国
- Ch - Hôpital Côte Basque
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Bayonne、法国
- Privé - Clinique Capio Belharra
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Besançon、法国
- Chu - Hôpital Jean Minjoz
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Bordeaux、法国
- Privé - Clinique Tivoli
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Bordeaux、法国
- Privé - Polyclinique Bordeaux Nord
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Boulogne-sur-Mer、法国
- Ch - Hôpital Duchenne
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Brest、法国
- Chu - Hôpital Morvan
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Béthune、法国
- Ch - Hôpital Germon Et Gauthier
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Béziers、法国
- Ch - Centre Hospitalier de Bézier
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Caen、法国
- Chu - Hôpital Côte de Nacre
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Caen、法国
- Privé - Clinique Maurice Tubiana
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Caluire-et-Cuire、法国
- Privé - Infirmerie Protestante
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Carcassonne、法国
- Ch - Centre Hospitalier de Carcassonne
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Chambray-lès-Tours、法国
- Privé - Pôle Santé Léonard de Vinci
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Champigny-sur-Marne、法国
- Privé - Hôpital Privé Paul D'Egine
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Cherbourg-en-Cotentin、法国
- Ch - Chp Du Cotentin
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Cholet、法国
- Ch - Centre Hospitalier de Cholet
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Clermont-Ferrand、法国
- Chu - Hôpital Estaing
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Colmar、法国
- Ch - Hopitaux Civils de Colmar
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Compiègne、法国
- Privé - Clinique Saint Come
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Cornebarrieu、法国
- Privé - Clinique Des Cèdres
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Lyon、法国
- Prive - Clinique Jean Mermoz
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Paris、法国、75475
- Chu - Aphp - Hôpital Saint Louis
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Paris、法国
- Prive - Institut Montsouris
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Poitiers、法国
- Chu - Hôpital La Miletrie
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Reims、法国、51092
- CHU - Hôpital Robert Debré
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 年龄 ≥ 18 岁。
- 体重>30kg。
- 经组织学证实的晚期不可切除的胃或 GEJ 腺癌（Siewert II 或 III）。
- 已知的 MSS/MSI 状态或可用的肿瘤组织（冷冻或石蜡包埋、原发性肿瘤或转移瘤），以便确定 MSS/MSI 状态。 研究者需要确保肿瘤组织在患者随机分组后送出。
- 含或不含曲妥珠单抗的铂类一线治疗失败，或新辅助和/或辅助铂类化疗（化疗结束后 6 个月内）手术后疾病早期复发或新辅助和/或以铂类为基础的辅助化疗。
- 有资格接受伊立替康和 5-FU 的二线治疗。
- 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST 1.1) 可测量或不可测量的病变。
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0-1。
- 足够的器官功能：ANC ≥ 1.5 x 109/L，血红蛋白 ≥ 9 g/dL，血小板 ≥ 100 x 109/L，AST/ALT ≤ 3 x ULN（肝转移时≤ 5 x ULN），GGT ≤ 3 x ULN（在肝转移的情况下≤ 5 x ULN），胆红素 ≤ 1.5 x ULN，肌酐清除率 > 40 mL/min (MDRD)。
- 女性绝经前患者的绝经后状态或尿液或血清妊娠试验阴性的证据。
- 有生育能力的男性和女性同意在研究期间和最后一次治疗后的 6 个月内使用两种方法（一种用于患者，一种用于伴侣）医学上可接受的避孕形式。
- 在执行任何协议特定程序之前，患者能够在筛选访视时理解、签署书面知情同意书并注明日期。
排除标准：
- - 同时参加另一项临床研究 - 除非是观察性研究或在干预性研究的随访期间。
- 在研究药物首次给药前 ≤ 2 周内接受最后一次抗癌治疗。
- 首次治疗前 4 周内进行放疗。
- 慢性炎症性肠病 (IBD) 病史。
- 在研究药物首次给药前 28 天内出现或既往出现肠梗阻。
- 先前抗癌治疗中任何未解决的显着毒性 NCI CTCAE v4.0 ≥ 2 级。
- 可接受同时使用激素疗法治疗非癌症相关疾病
- 主要外科手术（例如 第一次治疗前 28 天内，腹腔镜检查不被视为主要外科手术）。
- 先前的同种异体骨髓移植或先前的实体器官移植。
- 活动性或先前记录的自身免疫性或炎症性疾病（脱发、白斑、控制性机能减退或甲状腺机能亢进、任何不需要免疫抑制剂治疗的慢性皮肤病患者都符合条件）。 可包括最近 5 年内无活动性疾病的患者。
- 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不受控制的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常、间质性肺病、与腹泻相关的严重慢性胃肠道疾病或精神疾病/社交情况限制对研究要求的依从性，显着增加发生 AE 的风险或损害患者提供书面知情同意书的能力。
- 6 个月内出现严重的心脏疾病。
- 严重的肝功能障碍
- 特发性肺纤维化、药物性肺炎、机化性肺炎的病史，或胸部 CT 扫描筛查活动性肺炎的证据。
- 软脑膜癌病史。 脑转移已接受治疗的患者可以参加，前提是他们表现出放射学稳定性。 此外，由于脑转移或其治疗而出现的任何神经系统症状必须在不使用类固醇的情况下得到解决或稳定，或者在类固醇剂量≤10mg/天的泼尼松或其等效物下稳定在治疗开始前至少 14 天
- HIV、活动性乙型肝炎或丙型肝炎、活动性结核病检测呈阳性。
- 活动性原发性免疫缺陷病史
- 在研究药物首次给药前 14 天内当前或既往使用免疫抑制药物（除外：鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射——生理剂量不超过 10 mg/天的泼尼松或其等效物——类固醇作为术前用药用于超敏反应）。
- 在第一次治疗前 30 天内收到减毒活疫苗
- 已知对任何研究药物或任何研究药物赋形剂过敏或超敏反应。 为了检查每种药物的所有禁忌症，请参阅附录 9 中提供的 SmPC 的更新版本。
- 在研究药物首次给药前 14 天内当前或之前使用过圣约翰草（圣约翰草） 参与试验期间不允许食用圣约翰草）。
- 用索利夫定或类似物（溴夫定）治疗。
- 用苯妥英或类似物治疗。
- 先前使用伊立替康、抗 PD1、抗 PD-L1、抗 CLTA4 或其他免疫疗法治疗癌症
- 已知尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶 (UGT1A1) 或二氢嘧啶脱氢酶 (DPD) 酶缺陷。
- 在第 1 周期第 1 天时需要静脉注射抗生素的活动性感染。
- 研究登记前 5 年内的其他恶性肿瘤，局限性原位癌、基底细胞或鳞状细胞皮肤癌除外。
- 孕妇或哺乳期女性患者。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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实验性的：FOLFIRI 加杜伐单抗
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1 小时静脉输注 1500 毫克 - 每 4 周一次
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实验性的：FOLFIRI 联合度伐鲁单抗联合曲美木单抗
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1 小时静脉输注 1500 毫克 - 每 4 周一次
75 毫克 1 小时静脉输注 - 每 4 周一次
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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4 个月时存活且无进展的患者百分比
大体时间：4个月
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无进展生存期 (PFS) 中位数定义为随机化日期与首次放射学进展（根据 RECIST 1.1）或死亡（任何原因）日期之间的时间，以先发生者为准。
没有进展的存活患者将在最后消息发布之日被审查。
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4个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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根据集中审查，4 个月时存活且无进展的患者百分比
大体时间：4个月
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无进展生存期 (PFS) 中位数定义为随机化日期与首次放射学进展（根据 RECIST 1.1）或死亡（任何原因）日期之间的时间，以先发生者为准。
没有进展的存活患者将在最后消息发布之日被审查。
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4个月
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总生存期（OS）
大体时间：2年
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OS 定义为随机化日期和死亡日期（无论什么原因）之间的时间。
活着的病人将在最后消息发布之日受到谴责。
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2年
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无进展生存期（中位 PFS）（根据 iRECIST）
大体时间：平均1年
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无进展生存期 (PFS) 中位数：定义为随机化日期与首次放射学进展（根据 iRECIST）或死亡（任何原因）日期之间的时间，以先发生者为准。
没有进展的存活患者将在最后消息发布之日被审查。
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平均1年
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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