Essai clinique évaluant FOLFIRI + Durvalumab vs FOLFIRI + Durvalumab et Tremelimumab dans le traitement de deuxième intention des patients atteints d'un adénocarcinome avancé de la jonction gastrique ou gastro-œsophagienne

L'adénocarcinome gastrique est le quatrième cancer le plus fréquent et la deuxième cause de mortalité par cancer. L'adénocarcinome gastrique avancé est de mauvais pronostic avec une survie globale courte (allant de 10% à 15% à 5 ans) même après résection chirurgicale complète et malgré les progrès des approches thérapeutiques. La plupart des patients ont une maladie métastatique, localement avancée ou récurrente non résécable. Ainsi, le traitement systémique reste un enjeu important d'autant plus que la chimiothérapie améliore la survie et la qualité de vie (par rapport aux meilleurs soins de support seuls). La chimiothérapie de première ligne dépend du statut HER2, qui influe également sur la survie globale (14 mois pour les tumeurs HER2 positives versus 10 mois pour les tumeurs HER2 négatives). Dans les tumeurs HER2 négatives, le schéma thérapeutique standard de première intention est un doublet de fluoropyrimidine (5-fluorouracile ou capécitabine) plus un sel de platine (cisplatine ou oxaliplatine). Le 5-fluorouracile (5-FU) et la capécitabine ainsi que le cisplatine et l'oxaliplatine ont une efficacité similaire mais des toxicités différentes.

Chez les patientes dont la tumeur surexprime le récepteur HER2, l'ajout de trastuzumab au régime fluoropyrimidine/cisplatine a augmenté la survie globale par rapport à la chimiothérapie seule. Dans les tumeurs HER2 négatives, l'ajout de docétaxel au régime cisplatine/fluoropyrimidine a augmenté la survie globale mais son utilisation reste limitée en pratique clinique en raison de sa forte toxicité. Les résultats préliminaires ont démontré une efficacité élevée avec moins de toxicités de l'association docétaxel-oxaliplatine-fluoropyrimidine, également appelée régime TFOX/FLOT. En effet, en France, un large essai de phase III comparant TFOX versus FOLFOX dans le traitement de première intention des patients atteints d'un adénocarcinome avancé de la jonction gastrique ou gastro-œsophagienne est en cours (GASTFOX, essai NCT03006432). Le critère de jugement principal est la survie sans progression (PFS) et 506 patients sont prévus entre 2017 et 2020 (en réalité à la date du 30 janvier 2018, 65 patients sont inclus).

La chimiothérapie de deuxième ligne améliore la survie globale (SG) par rapport aux meilleurs soins de support seuls chez les patients présentant un état général acceptable (indice de performance 0-2). En effet, avec le docétaxel en monothérapie, il y avait une différence significative dans la survie globale pour le bras chimiothérapie avec une médiane de 5,2 mois versus 3,6 mois dans le bras des meilleurs soins de support seuls (HR=0,67, p=0,01). La monothérapie hebdomadaire au paclitaxel est également utilisée en raison de son bon rapport efficacité-toxicité. L'irinotécan en monothérapie améliore également de manière significative la survie globale par rapport aux soins de support seuls dans une étude de phase III (4,0 contre 2,4 mois ; HR = 0,48, IC à 95 % 0,25-0,92 ; p=0,012). Récemment, le ramucirumab en monothérapie a démontré son efficacité sur la survie globale dans une étude métastatique de deuxième intention randomisée et contrôlée contre placebo. Dans un essai randomisé de phase 3, le ramucirumab a également montré son efficacité en association avec le paclitaxel versus le paclitaxel en monothérapie avec une médiane de survie globale de 9,6 versus 7,4 mois, respectivement (p=0,017 ; RR=0,81). Cependant, l'"amélioration du service médical rendu" (ASMR) évaluée par la Haute Autorité de Santé (HAS) considère un bénéfice insuffisant pour un remboursement du ramucirumab en France. La HAS a rendu un avis ASMR modéré (ASMR IV).

Le docétaxel est de plus en plus utilisé en chimiothérapie de première intention alors dans ce cadre le taxane (seul ou associé à d'autres médicaments) ne peut être utilisé en deuxième intention. En effet, d'après un essai de phase III, le FOLFIRI (5-FU plus irinotécan) est l'un des schémas thérapeutiques les plus utilisés en deuxième intention dans les pays européens, notamment en France. L'essai FFCD 0307, ​​une phase III comparant FOLFIRI-ECX (épirubicine-cisplatine-capécitabine) à la séquence inverse (ECX-FOLFIRI), a montré que les deux séquences sont possibles.

Les tumeurs humaines ont tendance à activer les points de contrôle régulateurs du système immunitaire pour échapper à l'immunosurveillance. Par exemple, l'interaction entre PD1 (Program Death 1) et PD-L1 (Program Death 1 ligand) conduira la cellule T activée à un état d'anergie. PD-L1 est régulé positivement sur un large éventail de cancers. Les anticorps monoclonaux (mAbs) anti-PD1 et anti-PD-L1, appelés inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (ICI), ont donc été conçus pour restaurer l'activité des lymphocytes T. D'autres ICI sont étudiés, notamment les inhibiteurs de la protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4). CTLA-4 transmet un signal inhibiteur aux lymphocytes T pour empêcher une activation précoce excessive des lymphocytes T. Le blocage de CTLA4 peut stimuler une réponse antitumorale plus robuste en soutenant l'activation et la prolifération des lymphocytes T et peut surmonter la suppression immunitaire médiée par les cellules T régulatrices. Les ICI ont été récemment testés dans de nombreux cancers avec des résultats prometteurs, en particulier dans les tumeurs présentant une instabilité des microsatellites (MSI) et/ou une surexpression de PD-L1.

Les résultats préliminaires dans le cancer gastrique métastatique avec les mAb anti-PD1 sont très prometteurs. Dans un essai avec le pembrolizumab, seules les tumeurs PD-L1 positives étaient éligibles au traitement avec un seuil à 1 %. Trente-neuf patients ont été recrutés et 67 % avaient reçu au moins deux schémas de chimiothérapie antérieurs. Le taux de réponse global était de 22 %. La SSP et la SG médianes étaient de 1,9 mois et de 11,4 mois, respectivement. KEYNOTE-059 L'étude multicohorte de phase 2 avec pembrolizumab en monothérapie dans le traitement avancé du cancer gastrique a été présentée au congrès ASCO 2017. Parmi les 259 patients inclus dans l'essai, le taux de réponse était de 11,6 %. La SG était de 5,6 mois. Les taux de réponse étaient de 15,5 % dans les tumeurs PDL1+ contre 6,4 % dans les tumeurs PDL1- et de 57,1 % dans les tumeurs MSI contre 9 % dans les tumeurs MSS. Jusqu'à présent, le chevauchement entre l'instabilité des microsatellites et l'expression de PD-L1 est inconnu dans le cancer gastrique. Un mAb anti-PD-L1 (avelumab) a été évalué dans une étude d'expansion de phase Ib (n=20, patients japonais), avec 15 % de taux de réponse objective et 11,9 semaines de survie sans progression. Une deuxième cohorte avec avelumab comprenait 55 patients pour un traitement d'entretien après une chimiothérapie de première ligne, avec 7,3 % de taux de réponse objective et 14 semaines de SSP. Phase I/II CheckMate-032 a évalué nivolumab (anti-PD-1) ± ipilimumab (anti-CTLA4) à différentes doses dans le cancer gastrique avancé (17). Le taux de réponse global était compris entre 8 % et 24 % et la SG médiane entre 4,8 et 6,9 mois selon le bras de traitement.

D'autres mAb anti-PD1/anti-PD-L1/anti-CTLA4 sont également actuellement à l'étude dans le cancer gastrique seul ou en association avec une chimiothérapie. Néanmoins, jusqu'à présent, il n'y a pas de données publiées concernant les ICI plus chimiothérapie dans le cancer gastrique. Enfin, la mort cellulaire immunogène induite par la chimiothérapie peut améliorer l'efficacité des ICI. Le durvalumab (MEDI4736) est un anticorps monoclonal humain dirigé contre PD-L1 en développement pour le traitement de nombreux cancers. Une étude de phase I a inclus 16 patients atteints d'un cancer gastrique avancé et le taux de réponse objective était de 25 %. Le tremélimumab est un anticorps monoclonal entièrement humain dirigé contre CTLA-4. L'association durvalumab plus tremelimumab a montré un profil de tolérance gérable, avec une activité antitumorale quel que soit le statut PD-L1 dans le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC). Le durvalumab seul ou associé au tremelimumab est évalué dans des études de phase III dans le CBNPC (e.g. NEPTUNE et MYSTIC), le cancer du poumon à petites cellules (CASPIAN), le carcinome hépatocellulaire (HIMALAYA), le cancer de la vessie (DANUBE) et le cancer de la tête et du cou (EAGLE et KESTREL) .

Concernant la sécurité de l'association anti-PD1 plus anti-CTLA4, dans l'étude randomisée de phase I/II CheckMate-032, qui incluait 160 patients, il n'y avait pas de signal de toxicité inattendu. Les événements indésirables de grade 3 et 4 liés au traitement étaient de 17 %, 47 % et 27 %, respectivement. Ces taux d'événements indésirables de grade 3 et 4 liés au traitement sont ceux habituellement retrouvés avec l'association anti-PD1 plus anti-CTLA4 dans les autres tumeurs, observés chez environ 40 % des patients. Jusqu'à présent, il n'y a pas de données publiées concernant l'association ICI plus irinotécan. Néanmoins, dans tous les essais associant chimiothérapie et chimiothérapie anti-PD1 et/ou anti-CTLA4, des médicaments ont été utilisés à pleine dose (5FU, oxaliplatine, cisplatine…). Un essai italien vient de démarrer et a combiné le FOLFOXIRI à dose complète (5-FU 3200 mg/m2 plus irinotécan 165 mg/m2 et oxaliplatine 85 mg/m2) avec le bevacizumab (5 mg/kg) et l'atezolizumab (anti-PD-L1, 840 mg) dans les cancers colorectaux métastatiques en première intention. Le FOLFOXIRI est une chimiothérapie triplet plus « toxique » que la chimiothérapie doublet FOLFIRI et cet essai est une phase II randomisée (FOLFOXIRI plus bevacizumab et atezolizumab versus FOLFOXIRI plus bevacizumab). Il existe cependant une phase préliminaire de sécurité chez 6 patients, une fois qu'ils ont tous reçu au moins 2 cycles de traitement, ce dernier étant administré à pleine dose (essai AtezoTRIBE, NCT03721653).

La présente étude de phase II randomisée multicentrique non comparative visait à évaluer le taux de patients vivants et sans progression à 4 mois avec un adénocarcinome avancé de la jonction gastrique ou gastro-oesophagienne (GEJ), prétraité par fluoropyrimidine + platine +/- taxane, avec deux bras Folfiri plus durvalumab versus Folfiri plus durvalumab plus tremelimumab. En effet, la plupart des patients de l'essai français multicentrique de première ligne GASTFOX (506 patients prévus entre 2017 et 2020) peuvent être inclus en deuxième ligne dans l'essai DURIGAST. En raison du manque de données concernant l'association Folfiri plus durvalumab plus tremelimumab, une phase de rodage de la sécurité sera réalisée au début de l'essai DURIGAST.