Ensayo clínico que evalúa FOLFIRI + Durvalumab frente a FOLFIRI + Durvalumab y Tremelimumab en el tratamiento de segunda línea de pacientes con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica avanzado

El adenocarcinoma gástrico es el cuarto cáncer más frecuente y la segunda causa de mortalidad por cáncer. El adenocarcinoma gástrico avanzado tiene un mal pronóstico con una supervivencia global corta (que oscila entre el 10 % y el 15 % a los 5 años) incluso después de la resección quirúrgica completa y a pesar de los avances en los enfoques terapéuticos. La mayoría de los pacientes tienen enfermedad irresecable metastásica, localmente avanzada o recurrente. Por lo tanto, el tratamiento sistémico sigue siendo un tema importante, especialmente porque la quimioterapia mejora la supervivencia y la calidad de vida (en comparación con la mejor atención de apoyo sola). La quimioterapia de primera línea depende del estado de HER2, que también influyó en la supervivencia general (14 meses para tumores HER2 positivos versus 10 meses para tumores HER2 negativos). En los tumores HER2 negativos, el régimen estándar de primera línea es un doblete de fluoropirimidina (5-fluorouracilo o capecitabina) más una sal de platino (cisplatino u oxaliplatino). El 5-fluorouracilo (5-FU) y la capecitabina, al igual que el cisplatino y el oxaliplatino, tienen una eficacia similar pero diferentes toxicidades.

En pacientes cuyo tumor sobreexpresa el receptor HER2, agregar trastuzumab al régimen de fluoropirimidina/cisplatino aumentó la supervivencia general en comparación con la quimioterapia sola. En tumores HER2 negativos, la adición de docetaxel al régimen de cisplatino/fluoropirimidina aumentó la supervivencia global, pero su uso sigue siendo limitado en la práctica clínica debido a su alta toxicidad. Los resultados preliminares demostraron una alta eficacia con menos toxicidades de la combinación de docetaxel-oxaliplatino-fluoropirimidina, también llamada régimen TFOX/FLOT. De hecho, en Francia se está llevando a cabo un gran ensayo de fase III que compara TFOX versus FOLFOX en el tratamiento de primera línea de pacientes con adenocarcinoma avanzado de la unión gastroesofágica o gástrica (GASTFOX, ensayo NCT03006432). El criterio principal de valoración es la supervivencia libre de progresión (PFS) y se prevén 506 pacientes entre 2017 y 2020 (en realidad, a la fecha del 30 de enero de 2018, se incluyen 65 pacientes).

La quimioterapia de segunda línea mejora la supervivencia general (SG) en comparación con la mejor atención de apoyo sola en pacientes con un estado general aceptable (estado funcional 0-2). De hecho, con la monoterapia con docetaxel hubo una diferencia significativa en la supervivencia general para el brazo de quimioterapia con una mediana de 5,2 frente a 3,6 meses en el brazo de mejor tratamiento de apoyo solo (HR = 0,67, p=0,01). También se utiliza la monoterapia semanal con paclitaxel por su buena relación eficacia-toxicidad. La monoterapia con irinotecán también mejora significativamente la supervivencia general en comparación con la atención de apoyo sola en un estudio de fase III (4,0 frente a 2,4 meses; HR = 0,48, IC del 95 %: 0,25-0,92; p=0,012). Recientemente, la monoterapia con ramucirumab demostró su eficacia en la supervivencia general en un estudio metastásico de segunda línea aleatorizado y controlado con placebo. En un ensayo aleatorizado de fase 3, ramucirumab también demostró su eficacia en combinación con paclitaxel frente a monoterapia con paclitaxel con una mediana de supervivencia global de 9,6 frente a 7,4 meses, respectivamente (p=0,017; FC=0,81). Sin embargo, la "mejora del servicio médico rendu" (ASMR) evaluada por la "Haute Autorité de Santé" (HAS) francesa considera un beneficio insuficiente para el reembolso de ramucirumab en Francia. El HAS dio una opinión ASMR moderada (ASMR IV).

El docetaxel se utiliza cada vez con más frecuencia en la quimioterapia de primera línea, por lo que en este contexto el taxano (solo o combinado con otros fármacos) no puede utilizarse como régimen de segunda línea. De hecho, según un ensayo de fase III, FOLFIRI (5-FU más irinotecán) es uno de los regímenes de segunda línea más utilizados en los países europeos, especialmente en Francia. El ensayo FFCD 0307, ​​una fase III que comparó FOLFIRI-ECX (epirrubicina-cisplatino-capecitabina) con la secuencia inversa (ECX-FOLFIRI), mostró que ambas secuencias son posibles.

Los tumores humanos tienden a activar los puntos de control reguladores del sistema inmunitario como medio para escapar de la inmunovigilancia. Por ejemplo, la interacción entre PD1 (Program Death 1) y PD-L1 (Program Death 1 ligand) llevará a la célula T activada a un estado de anergia. PD-L1 está regulado al alza en una amplia gama de cánceres. En consecuencia, se han diseñado anticuerpos monoclonales (mAb) anti-PD1 y anti-PD-L1, llamados inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICI), para restaurar la actividad de las células T. Se investigan otros ICI, en particular los inhibidores de la proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4). CTLA-4 transmite una señal inhibitoria a las células T para prevenir la activación temprana excesiva de células T. El bloqueo de CTLA4 puede estimular una respuesta antitumoral más sólida al mantener la activación y proliferación de linfocitos T y puede superar la supresión inmunitaria mediada por células T reguladoras. Los ICI se han probado recientemente en muchos tipos de cáncer con resultados prometedores, especialmente en tumores con inestabilidad de microsatélites (MSI) y/o sobreexpresión de PD-L1.

Los resultados preliminares en cáncer gástrico metastásico con mAbs anti-PD1 son muy prometedores. En un ensayo con pembrolizumab, solo los tumores positivos para PD-L1 fueron elegibles para el tratamiento con un límite del 1 %. Treinta y nueve pacientes se inscribieron y el 67 % había recibido al menos dos regímenes de quimioterapia previos. La tasa de respuesta global fue del 22%. La mediana de SLP y SG fue de 1,9 meses y 11,4 meses, respectivamente. El estudio multicohorte de fase 2 KEYNOTE-059 con monoterapia de pembrolizumab en el tratamiento del cáncer gástrico avanzado se presentó en la reunión de ASCO 2017. Entre los 259 pacientes incluidos en el ensayo, la tasa de respuesta fue del 11,6 %. OS fue de 5,6 meses. Las tasas de respuesta fueron del 15,5 % en los tumores PDL1+ frente al 6,4 % en los tumores PDL1- y del 57,1 % en los tumores MSI frente al 9 % en los tumores MSS. Hasta ahora, se desconoce la superposición entre la inestabilidad de microsatélites y la expresión de PD-L1 en el cáncer gástrico. Se evaluó un mAb anti-PD-L1 (avelumab) en un estudio de expansión de fase Ib (n = 20, pacientes japoneses), con una tasa de respuesta objetiva del 15 % y 11,9 semanas de supervivencia libre de progresión. Una segunda cohorte con avelumab incluyó a 55 pacientes para terapia de mantenimiento después de la quimioterapia de primera línea, con una tasa de respuesta objetiva del 7,3 % y 14 semanas de SLP. El CheckMate-032 Fase I/II evaluó nivolumab (anti-PD-1) ± ipilimumab (anti-CTLA4) a diferentes dosis en cáncer gástrico avanzado (17). La tasa de respuesta general estuvo entre el 8 % y el 24 % y la mediana de SG entre 4,8 y 6,9 meses según el brazo de tratamiento.

Otros mAbs anti-PD1/anti-PD-L1/anti-CTLA4 también están actualmente bajo investigación en cáncer gástrico solos o en combinación con quimioterapia. Sin embargo, hasta el momento no hay datos publicados de ICI más quimioterapia en cáncer gástrico. Finalmente, la muerte celular inmunogénica inducida por la quimioterapia puede mejorar la eficacia de los ICI. Durvalumab (MEDI4736) es un anticuerpo monoclonal humano dirigido contra PD-L1 en desarrollo para el tratamiento de muchos tipos de cáncer. Un estudio de fase I incluyó a 16 pacientes con cáncer gástrico avanzado y la tasa de respuesta objetiva fue del 25 %. Tremelimumab es un anticuerpo monoclonal completamente humano contra CTLA-4. La combinación de durvalumab más tremelimumab mostró un perfil de tolerabilidad manejable, con actividad antitumoral independientemente del estado de PD-L1 en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC). Durvalumab solo o combinado con tremelimumab se evalúa en estudios de fase III en NSCLC (por ejemplo, NEPTUNE y MYSTIC), cáncer de pulmón de células pequeñas (CASPIAN), carcinoma hepatocelular (HIMALAYA), cáncer de vejiga (DANUBE) y cáncer de cabeza y cuello (EAGLE y KESTREL) .

En cuanto a la seguridad de la combinación de anti-PD1 más anti-CTLA4, en el estudio aleatorizado de fase I/II CheckMate-032, que incluyó a 160 pacientes, no hubo ninguna señal de toxicidad inesperada. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3 y 4 fueron del 17 %, 47 % y 27 %, respectivamente. Estas tasas de eventos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3 y 4 son las que generalmente se encuentran con la combinación anti-PD1 más anti-CTLA4 en otros tumores, observadas aproximadamente en el 40% de los pacientes. Hasta el momento, no hay datos publicados sobre la combinación de ICI más irinotecán. No obstante, en todos los ensayos que combinaron quimioterapia más fármacos quimioterapéuticos anti-PD1 y/o anti-CTLA4 se utilizaron dosis completas (5FU, oxaliplatino, cisplatino…). Un ensayo italiano acaba de comenzar y combinó la dosis completa de FOLFOXIRI (5-FU 3200 mg/m2 más irinotecán 165 mg/m2 y oxaliplatino 85 mg/m2) con bevacizumab (5 mg/kg) y atezolizumab (anti-PD-L1, 840 mg) en cánceres colorrectales metastásicos como tratamiento de primera línea. FOLFOXIRI es una quimioterapia triple más "tóxica" que la quimioterapia doble FOLFIRI y este ensayo es aleatorizado de fase II (FOLFOXIRI más bevacizumab y atezolizumab versus FOLFOXIRI más bevacizumab). No obstante, existe una fase preliminar de seguridad en 6 pacientes, una vez que todos hayan recibido al menos 2 ciclos de tratamiento, administrándose este último a dosis completa (ensayo AtezoTRIBE, NCT03721653).

El presente estudio aleatorizado, multicéntrico, no comparativo, de fase II, tuvo como objetivo evaluar la tasa de pacientes vivos y sin progresión a los 4 meses con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (UGE) avanzado, pretratados con fluoropirimidina + platino +/- taxano, con dos brazos de Folfiri más durvalumab versus Folfiri más durvalumab más tremelimumab. De hecho, la mayoría de los pacientes del ensayo multicéntrico francés GASTFOX de primera línea (506 pacientes planificados entre 2017 y 2020) pueden incluirse en el entorno de segunda línea del ensayo DURIGAST. Debido a la falta de datos sobre la combinación de Folfiri más durvalumab más tremelimumab, se realizará una fase de prueba de seguridad al comienzo del ensayo DURIGAST.