Klinische Studie zur Bewertung von FOLFIRI + Durvalumab im Vergleich zu FOLFIRI + Durvalumab und Tremelimumab in der Zweitlinienbehandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Überganges

Das Adenokarzinom des Magens ist die vierthäufigste Krebsart und die zweithäufigste Krebstodesursache. Das fortgeschrittene Adenokarzinom des Magens hat eine schlechte Prognose mit einem kurzen Gesamtüberleben (im Bereich von 10 % bis 15 % nach 5 Jahren), selbst nach vollständiger chirurgischer Resektion und trotz der Fortschritte bei den therapeutischen Ansätzen. Die meisten Patienten haben eine metastasierte, lokal fortgeschrittene oder rezidivierende inoperable Erkrankung. Daher bleibt die systemische Behandlung ein wichtiges Thema, zumal die Chemotherapie das Überleben und die Lebensqualität verbessert (im Vergleich zur besten unterstützenden Behandlung allein). Die Chemotherapie der ersten Wahl hängt vom HER2-Status ab, der auch das Gesamtüberleben beeinflusst (14 Monate für HER2-positive versus 10 Monate für HER2-negative Tumoren). Bei HER2-negativen Tumoren ist die Standardtherapie der ersten Wahl ein Dublett aus Fluoropyrimidin (5-Fluorouracil oder Capecitabin) plus einem Platinsalz (Cisplatin oder Oxaliplatin). 5-Fluorouracil (5-FU) und Capecitabin sowie Cisplatin und Oxaliplatin haben eine ähnliche Wirksamkeit, aber unterschiedliche Toxizität.

Bei Patienten, deren Tumor den HER2-Rezeptor überexprimiert, verlängerte die Zugabe von Trastuzumab zum Fluoropyrimidin/Cisplatin-Schema das Gesamtüberleben im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie. Bei HER2-negativen Tumoren verlängerte die Zugabe von Docetaxel zum Cisplatin/Fluoropyrimidin-Schema das Gesamtüberleben, aber seine Anwendung bleibt in der klinischen Praxis aufgrund seiner hohen Toxizität begrenzt. Vorläufige Ergebnisse zeigten eine hohe Wirksamkeit bei geringerer Toxizität der Docetaxel-Oxaliplatin-Fluorpyrimidin-Kombination, auch TFOX/FLOT-Schema genannt. Tatsächlich läuft in Frankreich eine große Phase-III-Studie zum Vergleich von TFOX mit FOLFOX in der Erstlinienbehandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (GASTFOX, Studie NCT03006432). Primärer Endpunkt ist das progressionsfreie Überleben (PFS) und zwischen 2017 und 2020 sind 506 Patienten geplant (aktuell sind zum Stichtag 30. Januar 2018 65 Patienten eingeschlossen).

Eine Zweitlinien-Chemotherapie verbessert das Gesamtüberleben (OS) im Vergleich zu Best Supportive Care allein bei Patienten mit akzeptablem Allgemeinzustand (Leistungsstatus 0-2). Tatsächlich gab es unter Docetaxel-Monotherapie einen signifikanten Unterschied im Gesamtüberleben für den Chemotherapie-Arm mit einem Median von 5,2 gegenüber 3,6 Monaten im Best-Supportive-Care-Mono-Arm (HR = 0,67, p = 0,01). Aufgrund des guten Wirksamkeits-Toxizitäts-Verhältnisses wird auch eine wöchentliche Paclitaxel-Monotherapie eingesetzt. Die Irinotecan-Monotherapie verbessert auch signifikant das Gesamtüberleben im Vergleich zur alleinigen unterstützenden Behandlung in einer Phase-III-Studie (4,0 versus 2,4 Monate; HR = 0,48, 95 % KI 0,25-0,92; p=0,012). Kürzlich hat die Ramucirumab-Monotherapie ihre Wirksamkeit auf das Gesamtüberleben in einer randomisierten, placebokontrollierten Zweitlinien-Metastasenstudie gezeigt. In einer randomisierten Phase-3-Studie zeigte Ramucirumab auch seine Wirksamkeit in Kombination mit Paclitaxel versus Paclitaxel-Monotherapie mit einem medianen Gesamtüberleben von jeweils 9,6 versus 7,4 Monaten (p = 0,017; HF = 0,81). Die von der französischen „Haute Autorité de Santé“ (HAS) bewertete „amelioration du service medical rendu“ (ASMR) sieht jedoch einen unzureichenden Nutzen einer Erstattung von Ramucirumab in Frankreich. Der HAS gab ein moderates ASMR-Gutachten (ASMR IV) ab.

Docetaxel wird immer häufiger in der Erstlinien-Chemotherapie eingesetzt, dann kann Taxan (allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln) nicht als Zweitlinientherapie eingesetzt werden. Basierend auf einer Phase-III-Studie ist FOLFIRI (5-FU plus Irinotecan) in der Tat eines der am häufigsten verwendeten Regime in der Zweitlinientherapie in europäischen Ländern, insbesondere in Frankreich. Die FFCD 0307-Studie, eine Phase-III-Vergleich von FOLFIRI-ECX (Epirubicin-Cisplatin-Capecitabin) mit der umgekehrten Sequenz (ECX-FOLFIRI), zeigte, dass beide Sequenzen möglich sind.

Menschliche Tumore neigen dazu, die regulatorischen Checkpoints des Immunsystems zu aktivieren, um der Immunüberwachung zu entgehen. Zum Beispiel wird die Interaktion zwischen PD1 (Programmtod 1) und PD-L1 (Programmtod 1-Ligand) die aktivierte T-Zelle in einen Zustand der Anergie führen. PD-L1 wird bei einer Vielzahl von Krebsarten hochreguliert. Monoklonale Anti-PD1- und Anti-PD-L1-Antikörper (mAbs), sogenannte Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs), wurden folglich entwickelt, um die T-Zell-Aktivität wiederherzustellen. Andere ICIs werden untersucht, insbesondere Inhibitoren des zytotoxischen T-Lymphozyten-assoziierten Proteins 4 (CTLA-4). CTLA-4 übermittelt ein inhibitorisches Signal an T-Zellen, um eine frühzeitige übermäßige T-Zell-Aktivierung zu verhindern. Die CTLA4-Blockade kann eine robustere Antitumorantwort stimulieren, indem sie die Aktivierung und Proliferation von T-Lymphozyten aufrechterhält und die durch regulatorische T-Zellen vermittelte Immunsuppression überwinden kann. ICIs wurden kürzlich bei vielen Krebsarten mit vielversprechenden Ergebnissen getestet, insbesondere bei Tumoren mit Mikrosatelliteninstabilität (MSI) und/oder PD-L1-Überexpression.

Vorläufige Ergebnisse bei metastasiertem Magenkrebs mit Anti-PD1-mAbs sind sehr vielversprechend. In einer Studie mit Pembrolizumab kamen nur PD-L1-positive Tumore für die Behandlung mit einem Grenzwert von 1 % infrage. Neununddreißig Patienten wurden aufgenommen und 67 % hatten mindestens zwei vorangegangene Chemotherapien erhalten. Die Gesamtrücklaufquote betrug 22 %. Das mediane PFS und OS betrug 1,9 Monate bzw. 11,4 Monate. KEYNOTE-059 Phase-2-Multikohortenstudie mit Pembrolizumab-Monotherapie zur Behandlung von fortgeschrittenem Magenkrebs wurde auf der ASCO-Konferenz 2017 vorgestellt. Unter 259 in die Studie eingeschlossenen Patienten betrug die Ansprechrate 11,6 %. OS betrug 5,6 Monate. Die Ansprechraten betrugen 15,5 % bei PDL1+-Tumoren gegenüber 6,4 % bei PDL1-Tumoren und 57,1 % bei MSI-Tumoren gegenüber 9 % bei MSS-Tumoren. Bisher ist eine Überschneidung zwischen Mikrosatelliten-Instabilität und PD-L1-Expression bei Magenkrebs unbekannt. Ein Anti-PD-L1-mAb (Avelumab) wurde in einer Phase-Ib-Erweiterungsstudie (n = 20, japanische Patienten) mit einer objektiven Ansprechrate von 15 % und einem progressionsfreien Überleben von 11,9 Wochen untersucht. Eine zweite Kohorte mit Avelumab umfasste 55 Patienten zur Erhaltungstherapie nach Erstlinien-Chemotherapie mit 7,3 % objektiver Ansprechrate und 14 Wochen PFS. Phase I/II CheckMate-032 untersuchte Nivolumab (Anti-PD-1) ± Ipilimumab (Anti-CTLA4) in verschiedenen Dosen bei fortgeschrittenem Magenkrebs (17). Die Gesamtansprechrate lag je nach Behandlungsarm zwischen 8 % und 24 % und das mediane OS zwischen 4,8 und 6,9 Monaten.

Andere Anti-PD1/Anti-PD-L1/Anti-CTLA4-mAbs werden derzeit ebenfalls bei Magenkrebs allein oder in Kombination mit einer Chemotherapie untersucht. Dennoch gibt es bisher keine publizierten Daten zu ICI plus Chemotherapie bei Magenkrebs. Schließlich kann der durch Chemotherapie induzierte immunogene Zelltod die Wirksamkeit von ICIs verstärken. Durvalumab (MEDI4736) ist ein humaner monoklonaler Antikörper gegen PD-L1, der sich zur Behandlung vieler Krebsarten in der Entwicklung befindet. Eine Phase-I-Studie umfasste 16 Patienten mit fortgeschrittenem Magenkrebs und die objektive Ansprechrate betrug 25 %. Tremelimumab ist ein vollständig humaner monoklonaler Antikörper gegen CTLA-4. Die Kombination von Durvalumab plus Tremelimumab zeigte ein überschaubares Verträglichkeitsprofil mit Antitumoraktivität unabhängig vom PD-L1-Status bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC). Durvalumab allein oder in Kombination mit Tremelimumab wird in Phase-III-Studien bei NSCLC (z. B. NEPTUNE und MYSTIC), kleinzelligem Lungenkrebs (CASPIAN), hepatozellulärem Karzinom (HIMALAYA), Blasenkrebs (DANUBE) und Kopf- und Halskrebs (EAGLE und KESTREL) untersucht. .

In Bezug auf die Sicherheit der Kombination aus Anti-PD1 und Anti-CTLA4 gab es in der randomisierten Phase-I/II-Studie CheckMate-032, an der 160 Patienten teilnahmen, kein unerwartetes Toxizitätssignal. Behandlungsbedingte Nebenwirkungen Grad 3 und 4 traten bei 17 %, 47 % bzw. 27 % auf. Diese Raten von behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen Grad 3 und 4 sind diejenigen, die normalerweise bei der Anti-PD1- plus Anti-CTLA4-Kombination bei anderen Tumoren gefunden werden und bei etwa 40 % der Patienten beobachtet werden. Bisher gibt es keine veröffentlichten Daten zur Kombination von ICIs plus Irinotecan. Dennoch wurden in allen Studien, in denen Chemotherapie plus Anti-PD1- und/oder Anti-CTLA4-Chemotherapeutika kombiniert wurden, die vollen Dosen (5FU, Oxaliplatin, Cisplatin…) verwendet. Eine italienische Studie hat gerade begonnen und kombinierte FOLFOXIRI in voller Dosis (5-FU 3200 mg/m2 plus Irinotecan 165 mg/m2 und Oxaliplatin 85 mg/m2) mit Bevacizumab (5 mg/kg) und Atezolizumab (Anti-PD-L1, 840 mg) bei metastasiertem Darmkrebs als Erstlinienbehandlung. FOLFOXIRI ist eine Triplett-Chemotherapie, die „toxischer“ ist als die FOLFIRI-Doppelchemotherapie, und diese Studie ist eine randomisierte Phase-II-Studie (FOLFOXIRI plus Bevacizumab und Atezolizumab versus FOLFOXIRI plus Bevacizumab). Es gibt jedoch eine vorläufige Sicherheitsphase bei 6 Patienten, nachdem sie alle mindestens 2 Behandlungszyklen erhalten haben, wobei letztere mit voller Dosis verabreicht wurden (AtezoTRIBE-Studie, NCT03721653).

Die vorliegende randomisierte, multizentrische, nicht vergleichende Phase-II-Studie zielte darauf ab, die Rate der lebenden Patienten ohne Progression nach 4 Monaten mit fortgeschrittenem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (GEJ), vorbehandelt mit Fluoropyrimidin + Platin +/- Taxan, zu bewerten zweiarmig Folfiri plus Durvalumab versus Folfiri plus Durvalumab plus Tremelimumab. Tatsächlich können die meisten Patienten in der französischen multizentrischen Erstlinienstudie GASTFOX (506 Patienten, geplant zwischen 2017 und 2020) in die Zweitlinienstudie der DURIGAST-Studie aufgenommen werden. Aufgrund fehlender Daten zur Kombination von Folfiri plus Durvalumab plus Tremelimumab wird zu Beginn der DURIGAST-Studie eine Sicherheitseinlaufphase durchgeführt.