Klinisk prövning som utvärderar FOLFIRI + Durvalumab vs FOLFIRI + Durvalumab och Tremelimumab vid andra linjens behandling av patienter med avancerad gastrisk eller gastro-esofageal Junction Adenocarcinom

Gastriskt adenokarcinom är den fjärde vanligaste cancerformen och den näst vanligaste orsaken till cancerdödlighet. Avancerat gastriskt adenokarcinom har en dålig prognos med kort total överlevnad (som sträcker sig från 10 % till 15 % efter 5 år) även efter kirurgisk fullständig resektion och trots framsteg i terapeutiska metoder. De flesta av patienterna har metastaserad, lokalt avancerad eller återkommande inoperabel sjukdom. Så systemisk behandling förblir en viktig fråga, särskilt eftersom kemoterapi förbättrar överlevnad och livskvalitet (jämfört med enbart bästa stödjande vård). Första linjens kemoterapi beror på HER2-status, vilket också påverkade den totala överlevnaden (14 månader för HER2-positiva mot 10 månader för HER2-negativa tumörer). I HER2-negativa tumörer är standardbehandlingen en dubblett av fluoropyrimidin (5-fluorouracil eller capecitabin) plus ett platinasalt (cisplatin eller oxaliplatin). 5-fluorouracil (5-FU) och capecitabin samt cisplatin och oxaliplatin har liknande effekt men olika toxiciteter.

Hos patienter vars tumör överuttrycker HER2-receptorn ökade trastuzumab till fluoropyrimidin/cisplatin-regimen den totala överlevnaden jämfört med enbart kemoterapi. I HER2-negativa tumörer ökade tillägget av docetaxel till cisplatin/fluoropyrimidin-regimen den totala överlevnaden men dess användning är fortfarande begränsad i klinisk praxis på grund av dess höga toxicitet. Preliminära resultat visade en hög effekt med mindre toxicitet av kombinationen docetaxel-oxaliplatin-fluoropyrimidin, även kallad TFOX/FLOT-regim. I Frankrike pågår faktiskt en stor fas III-studie som jämför TFOX med FOLFOX i första linjens behandling av patienter med avancerad gastrisk eller gastro-esofageal junction adenokarcinom (GASTFOX, studie NCT03006432). Primärt effektmått är progressionsfri överlevnad (PFS) och 506 patienter är planerade mellan 2017 och 2020 (faktiskt vid datumet den 30 januari 2018 ingår 65 patienter).

Andra linjens kemoterapi förbättrar den totala överlevnaden (OS) jämfört med enbart bästa stödjande vård hos patienter med ett acceptabelt allmäntillstånd (prestationsstatus 0-2). Faktum är att med docetaxel monoterapi fanns det en signifikant skillnad i total överlevnad för kemoterapiarmen med en median på 5,2 jämfört med 3,6 månader i enbart bästa stödjande vård (HR=0,67, p=0,01). Veckovis monoterapi med paklitaxel används också på grund av dess goda effekt-toxicitetsförhållande. Irinotekan monoterapi förbättrar också signifikant den totala överlevnaden jämfört med enbart stödjande vård i en fas III-studie (4,0 mot 2,4 månader; HR=0,48, 95 %CI 0,25-0,92; p=0,012). Ramucirumab monoterapi visade nyligen sin effekt på total överlevnad i en randomiserad, placebokontrollerad andra linjens metastaserande studie. I en randomiserad fas 3-studie visade ramucirumab också sin effekt i kombination med paklitaxel kontra paklitaxel monoterapi med en median överlevnad på 9,6 respektive 7,4 månader (p=0,017; HR=0,81). Den "amelioration du service medical rendu" (ASMR) som bedömts av franska "Haute Autorité de Santé" (HAS) anser dock att det är otillräckligt för en återbetalning av ramucirumab i Frankrike. HAS gav ett måttligt ASMR-utlåtande (ASMR IV).

Docetaxel används mer och mer frekvent i första linjens kemoterapi och i denna inställning kan taxan (enbart eller i kombination med andra läkemedel) inte användas som andra linjens regim. Faktum är att FOLFIRI (5-FU plus irinotekan) baserat på en fas III-studie är en mest använda regim i andra linjen i europeiska länder, särskilt i Frankrike. FFCD 0307-studien, en fas III som jämförde FOLFIRI-ECX (epirubicin-cisplatin-capecitabin) med den omvända sekvensen (ECX-FOLFIRI), visade att båda sekvenserna är möjliga.

Mänskliga tumörer tenderar att aktivera immunsystemets regulatoriska kontrollpunkter som ett sätt att undkomma immunövervakning. Till exempel kommer interaktion mellan PD1 (Program Death 1) och PD-L1 (Program Death 1 ligand) att leda den aktiverade T-cellen till ett tillstånd av anergi. PD-L1 är uppreglerad på ett brett spektrum av cancerformer. Anti-PD1 och anti-PD-L1 monoklonala antikroppar (mAbs), kallade immunkontrollpunktshämmare (ICI), har följaktligen designats för att återställa T-cellsaktivitet. Andra ICIs undersöks, särskilt cytotoxiska T-lymfocytassocierade protein 4 (CTLA-4)-hämmare. CTLA-4 överför en hämmande signal till T-celler för att förhindra tidig överdriven T-cellsaktivering. CTLA4-blockad kan stimulera ett mer robust antitumörsvar genom att upprätthålla aktivering och proliferation av T-lymfocyter och kan övervinna immunsuppression medierad av regulatoriska T-celler. ICI har nyligen testats i många cancerformer med lovande resultat, särskilt i tumörer med mikrosatellitinstabilitet (MSI) och/eller PD-L1-överuttryck.

Preliminära resultat i metastaserande magcancer med anti-PD1 mAbs är mycket lovande. I en studie med pembrolizumab var endast PD-L1-positiva tumörer kvalificerade för behandlingen med en cut-off på 1 %. 39 patienter inkluderades och 67 % hade fått minst två tidigare kemoterapiregimer. Den totala svarsfrekvensen var 22 %. Medianvärdet för PFS och OS var 1,9 månader respektive 11,4 månader. KEYNOTE-059 Fas 2 multikohortstudie med pembrolizumab monoterapi i avancerad gastrisk cancerbehandling har presenterats vid ASCO 2017 möte. Bland 259 patienter som ingick i prövningen var svarsfrekvensen 11,6 %. OS var 5,6 månader. Svarsfrekvensen var 15,5% i PDL1+-tumörer mot 6,4% i PDL1-tumörer och 57,1% i MSI-tumörer mot 9% i MSS-tumörer. Hittills är överlappning mellan mikrosatellitinstabilitet och PD-L1-uttryck okänd i magcancer. En anti-PD-L1 mAb (avelumab) utvärderades i en fas Ib expansionsstudie (n=20, japanska patienter), med 15 % av objektiv svarsfrekvens och 11,9 veckor för progressionsfri överlevnad. En andra kohort med avelumab inkluderade 55 patienter för underhållsbehandling efter första linjens kemoterapi, med 7,3 % av objektiv svarsfrekvens och 14 veckors PFS. Fas I/II CheckMate-032 utvärderade nivolumab (anti-PD-1) ± ipilimumab (anti-CTLA4) i olika doser vid avancerad magcancer (17). Den totala svarsfrekvensen var mellan 8 % till 24 % och median OS mellan 4,8 och 6,9 månader enligt behandlingsgruppen.

Andra anti-PD1/anti-PD-L1/anti-CTLA4 mAbs är också för närvarande under utredning vid enbart magcancer eller i kombination med kemoterapi. Ändå finns det hittills inga publicerade data om ICI plus kemoterapi vid magcancer. Slutligen kan immunogen celldöd inducerad av kemoterapi förbättra effektiviteten av ICI. Durvalumab (MEDI4736) är en human monoklonal antikropp riktad mot PD-L1 under utveckling för behandling av många cancerformer. En fas I-studie omfattade 16 patienter med avancerad magcancer och den objektiva svarsfrekvensen var 25 %. Tremelimumab är en helt human monoklonal antikropp mot CTLA-4. Durvalumab plus tremelimumab kombination visade en hanterbar tolerabilitetsprofil, med antitumöraktivitet oavsett PD-L1-status vid icke-småcellig lungcancer (NSCLC). Durvalumab ensamt eller i kombination med tremelimumab utvärderas i fas III-studier vid NSCLC (t.ex. NEPTUNE och MYSTIC), småcellig lungcancer (CASPIAN), hepatocellulärt karcinom (HIMALAYA), cancer i urinblåsan (DANUBE) och cancer i huvud och hals (EAGLE och KESTREL) .

När det gäller säkerheten för kombinationen anti-PD1 plus anti-CTLA4, i den randomiserade fas I/II CheckMate-032-studien, som omfattade 160 patienter, fanns det ingen oväntad toxicitetssignal. Behandlingsrelaterade biverkningar av grad 3 och 4 var 17 %, 47 % respektive 27 %. Dessa frekvenser av behandlingsrelaterade biverkningar av grad 3 och 4 är de som vanligtvis påträffas med kombinationen anti-PD1 plus anti-CTLA4 i andra tumörer, observerade hos cirka 40 % av patienterna. Hittills finns det inga publicerade data om kombinationer av ICI plus irinotekan. I alla försök som kombinerade kemoterapi plus anti-PD1 och/eller anti-CTLA4 kemoterapiläkemedel användes dock i full dos (5FU, oxaliplatin, cisplatin...). En italiensk studie har precis startat och kombinerade fulldos FOLFOXIRI (5-FU 3200 mg/m2 plus irinotekan 165 mg/m2 och oxaliplatin 85 mg/m2) med bevacizumab (5 mg/kg) och atezolizumab (anti-PD-L1, 840 mg) vid metastaserande kolorektal cancer som förstahandsbehandling. FOLFOXIRI är en triplettkemoterapi som är mer "giftig" än FOLFIRI dublettkemoterapi och denna studie är en randomiserad fas II (FOLFOXIRI plus bevacizumab och atezolizumab kontra FOLFOXIRI plus bevacizumab). Det finns emellertid en preliminär säkerhetsfas hos 6 patienter, när de alla har fått minst 2 behandlingscykler, varvid den senare ges i full dos (AtezoTRIBE-prövning, NCT03721653).

Den nuvarande randomiserade multicentriska icke-jämförande fas II-studien syftade till att bedöma frekvensen av patienter vid liv och utan progression efter 4 månader med avancerad gastrisk eller gastro-esofageal junction (GEJ) adenokarcinom, förbehandlade med fluoropyrimidin + platina +/- taxan, med två armar Folfiri plus durvalumab kontra Folfiri plus durvalumab plus tremelimumab. De flesta patienter i den franska multicentriska första linjens GASTFOX-studie (506 patienter planerade mellan 2017 och 2020) kan inkluderas i den andra linjen i DURIGAST-studien. På grund av bristen på data om kombinationen Folfiri plus durvalumab plus tremelimumab kommer en säkerhetsinkörningsfas att utföras i början av DURIGAST-studien.