Studio clinico che valuta FOLFIRI + Durvalumab vs FOLFIRI + Durvalumab e Tremelimumab nel trattamento di seconda linea di pazienti con adenocarcinoma avanzato della giunzione gastrica o gastro-esofagea

L'adenocarcinoma gastrico è il quarto tumore più frequente e la seconda causa di mortalità per cancro. L'adenocarcinoma gastrico avanzato ha una prognosi sfavorevole con una breve sopravvivenza globale (che varia dal 10% al 15% a 5 anni) anche dopo resezione chirurgica completa e nonostante i progressi negli approcci terapeutici. La maggior parte dei pazienti ha una malattia non resecabile metastatica, localmente avanzata o ricorrente. Pertanto, il trattamento sistemico rimane una questione importante soprattutto perché la chemioterapia migliora la sopravvivenza e la qualità della vita (rispetto alla sola migliore terapia di supporto). La chemioterapia di prima linea dipende dallo stato HER2, che ha influenzato anche la sopravvivenza globale (14 mesi per HER2 positivi rispetto a 10 mesi per tumori HER2 negativi). Nei tumori HER2 negativi il regime standard di prima linea è un doppietto di fluoropirimidina (5-fluorouracile o capecitabina) più un sale di platino (cisplatino o oxaliplatino). Il 5-fluorouracile (5-FU) e la capecitabina come anche il cisplatino e l'oxaliplatino hanno efficacia simile ma tossicità diverse.

Nelle pazienti il ​​cui tumore sovraesprime il recettore HER2, l'aggiunta di trastuzumab al regime con fluoropirimidina/cisplatino ha aumentato la sopravvivenza globale rispetto alla sola chemioterapia. Nei tumori HER2-negativi l'aggiunta di docetaxel al regime cisplatino/fluoropirimidina ha aumentato la sopravvivenza globale, ma il suo uso rimane limitato nella pratica clinica a causa della sua elevata tossicità. I risultati preliminari hanno dimostrato un'elevata efficacia con minori tossicità della combinazione docetaxel-oxaliplatino-fluoropirimidina, chiamata anche regime TFOX/FLOT. Infatti, in Francia è in corso un ampio studio di fase III che confronta TFOX vs FOLFOX nel trattamento di prima linea di pazienti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastro-esofagea avanzato (GASTFOX, trial NCT03006432). L'endpoint primario è la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e sono previsti 506 pazienti tra il 2017 e il 2020 (in realtà alla data del 30 gennaio 2018, sono inclusi 65 pazienti).

La chemioterapia di seconda linea migliora la sopravvivenza globale (OS) rispetto alla migliore terapia di supporto da sola nei pazienti con condizioni generali accettabili (performance status 0-2). Infatti, con docetaxel in monoterapia c'era una differenza significativa nella sopravvivenza globale per il braccio chemioterapico con una mediana di 5,2 mesi rispetto a 3,6 mesi nel braccio con la sola migliore terapia di supporto (HR=0,67, p=0,01). Viene utilizzata anche la monoterapia settimanale con paclitaxel per il suo buon rapporto efficacia-tossicità. La monoterapia con irinotecan migliora anche significativamente la sopravvivenza globale rispetto alla sola terapia di supporto in uno studio di fase III (4,0 vs 2,4 mesi; HR=0,48, IC 95% 0,25-0,92; p=0,012). Recentemente la monoterapia con ramucirumab ha dimostrato la sua efficacia sulla sopravvivenza globale in uno studio metastatico di seconda linea randomizzato, controllato con placebo. In uno studio randomizzato di fase 3, ramucirumab ha mostrato la sua efficacia anche in combinazione con paclitaxel rispetto a paclitaxel in monoterapia con una sopravvivenza globale mediana di 9,6 mesi rispetto a 7,4, rispettivamente (p=0,017; FC=0,81). Tuttavia, il "miglioramento del servizio medico reso" (ASMR) valutato dalla "Haute Autorité de Santé" (HAS) francese considera un vantaggio insufficiente per un rimborso di ramucirumab in Francia. L'HAS ha espresso un parere ASMR moderato (ASMR IV).

Il docetaxel è sempre più frequentemente utilizzato nella chemioterapia di prima linea, quindi in questo contesto il taxano (da solo o in combinazione con altri farmaci) non può essere utilizzato come regime di seconda linea. Infatti, sulla base di uno studio di fase III, FOLFIRI (5-FU più irinotecan) è uno dei regimi più utilizzati in seconda linea nei paesi europei, specialmente in Francia. Lo studio FFCD 0307, ​​uno studio di fase III che confronta FOLFIRI-ECX (epirubicina-cisplatino-capecitabina) con la sequenza inversa (ECX-FOLFIRI), ha mostrato che entrambe le sequenze sono possibili.

I tumori umani tendono ad attivare i punti di controllo normativi del sistema immunitario come mezzo per sfuggire all'immunosorveglianza. Ad esempio, l'interazione tra PD1 (Program Death 1) e PD-L1 (Program Death 1 ligand) porterà la cellula T attivata a uno stato di anergia. PD-L1 è regolato su una vasta gamma di tumori. Di conseguenza, gli anticorpi monoclonali anti-PD1 e anti-PD-L1 (mAb), chiamati inibitori del checkpoint immunitario (ICI), sono stati progettati per ripristinare l'attività delle cellule T. Altri ICI sono studiati, in particolare gli inibitori della proteina 4 associata ai linfociti T citotossici (CTLA-4). CTLA-4 trasmette un segnale inibitorio alle cellule T per prevenire l'eccessiva attivazione precoce delle cellule T. Il blocco di CTLA4 può stimolare una risposta antitumorale più robusta sostenendo l'attivazione e la proliferazione dei linfociti T e può superare la soppressione immunitaria mediata dalle cellule T regolatorie. Gli ICI sono stati recentemente testati in molti tumori con risultati promettenti, specialmente nei tumori con instabilità dei microsatelliti (MSI) e/o sovraespressione di PD-L1.

I risultati preliminari nel carcinoma gastrico metastatico con mAb anti-PD1 sono molto promettenti. In uno studio con pembrolizumab, solo i tumori PD-L1 positivi erano eleggibili al trattamento con un cut-off dell'1%. Sono stati arruolati trentanove pazienti e il 67% aveva ricevuto almeno due precedenti regimi chemioterapici. Il tasso di risposta complessivo è stato del 22%. La PFS mediana e l'OS erano rispettivamente di 1,9 mesi e 11,4 mesi. KEYNOTE-059 Lo studio multicoorte di fase 2 con pembrolizumab in monoterapia nel trattamento del carcinoma gastrico avanzato è stato presentato al meeting ASCO 2017. Tra i 259 pazienti inclusi nello studio il tasso di risposta è stato dell'11,6%. L'OS era di 5,6 mesi. I tassi di risposta sono stati del 15,5% nei tumori PDL1+ rispetto al 6,4% nei tumori PDL1- e del 57,1% nei tumori MSI rispetto al 9% nei tumori MSS. Fino ad ora, la sovrapposizione tra l'instabilità dei microsatelliti e l'espressione di PD-L1 non è nota nel carcinoma gastrico. Un mAb anti-PD-L1 (avelumab) è stato valutato in uno studio di espansione di fase Ib (n=20, pazienti giapponesi), con il 15% di tasso di risposta obiettiva e 11,9 settimane di sopravvivenza libera da progressione. Una seconda coorte con avelumab includeva 55 pazienti per la terapia di mantenimento dopo chemioterapia di prima linea, con il 7,3% di tasso di risposta obiettiva e 14 settimane di PFS. Fase I/II CheckMate-032 ha valutato nivolumab (anti-PD-1) ± ipilimumab (anti-CTLA4) a diverse dosi nel carcinoma gastrico avanzato (17). Il tasso di risposta globale è stato compreso tra l'8% e il 24% e la OS mediana tra 4,8 e 6,9 ​​mesi in base al braccio di trattamento.

Anche altri mAb anti-PD1/anti-PD-L1/anti-CTLA4 sono attualmente in fase di studio nel carcinoma gastrico da soli o in combinazione con la chemioterapia. Tuttavia, fino ad ora non ci sono dati pubblicati riguardanti ICI più chemioterapia nel cancro gastrico. Infine, la morte cellulare immunogenica indotta dalla chemioterapia può aumentare l'efficacia degli ICI. Durvalumab (MEDI4736) è un anticorpo monoclonale umano diretto contro PD-L1 in fase di sviluppo per il trattamento di molti tumori. Uno studio di fase I ha incluso 16 pazienti con carcinoma gastrico avanzato e il tasso di risposta obiettiva è stato del 25%. Tremelimumab è un anticorpo monoclonale completamente umano contro CTLA-4. La combinazione Durvalumab più tremelimumab ha mostrato un profilo di tollerabilità gestibile, con attività antitumorale indipendentemente dallo stato PD-L1 nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC). Durvalumab da solo o in combinazione con tremelimumab è valutato in studi di fase III su NSCLC (ad es. NEPTUNE e MYSTIC), carcinoma polmonare a piccole cellule (CASPIAN), carcinoma epatocellulare (HIMALAYA), carcinoma della vescica (DANUBE) e carcinoma della testa e del collo (EAGLE e KESTREL) .

Per quanto riguarda la sicurezza della combinazione anti-PD1 più anti-CTLA4, nello studio randomizzato di fase I/II CheckMate-032, che ha incluso 160 pazienti, non è stato riscontrato alcun segnale di tossicità inaspettata. Gli eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 e 4 sono stati rispettivamente del 17%, 47% e 27%. Questi tassi di eventi avversi correlati al trattamento di grado 3 e 4 sono quelli solitamente riscontrati con la combinazione anti-PD1 più anti-CTLA4 in altri tumori, osservati approssimativamente nel 40% dei pazienti. Finora non sono stati pubblicati dati relativi alla combinazione di ICI più irinotecan. Tuttavia, in tutti gli studi che combinavano chemioterapia più farmaci chemioterapici anti-PD1 e/o anti-CTLA4 sono stati utilizzati a dose piena (5FU, oxaliplatino, cisplatino...). È appena iniziato uno studio italiano che combina FOLFOXIRI a dose piena (5-FU 3200 mg/m2 più irinotecan 165 mg/m2 e oxaliplatino 85 mg/m2) con bevacizumab (5 mg/kg) e atezolizumab (anti-PD-L1, 840 mg) nei tumori colorettali metastatici come trattamento di prima linea. FOLFOXIRI è una tripletta chemioterapica più "tossica" della doppietta chemioterapica FOLFIRI e questo studio è uno studio randomizzato di fase II (FOLFOXIRI più bevacizumab e atezolizumab contro FOLFOXIRI più bevacizumab). Vi è, tuttavia, una fase preliminare di sicurezza in 6 pazienti, una volta che tutti hanno ricevuto almeno 2 cicli di trattamento, quest'ultimo somministrato a dose piena (studio AtezoTRIBE, NCT03721653).

Il presente studio di fase II multicentrico randomizzato non comparativo mirava a valutare il tasso di pazienti vivi e senza progressione a 4 mesi con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastro-esofagea (GEJ) avanzato, pretrattati con fluoropirimidina + platino +/- taxano, con due braccia Folfiri più durvalumab contro Folfiri più durvalumab più tremelimumab. Infatti, la maggior parte dei pazienti nello studio multicentrico francese di prima linea GASTFOX (506 pazienti pianificati tra il 2017 e il 2020) può essere inclusa nel setting di seconda linea nello studio DURIGAST. A causa della mancanza di dati relativi alla combinazione Folfiri più durvalumab più tremelimumab, all'inizio dello studio DURIGAST verrà eseguita una fase di rodaggio di sicurezza.