Klinisk studie som evaluerer FOLFIRI + Durvalumab vs FOLFIRI + Durvalumab og Tremelimumab i andrelinjebehandling av pasienter med avansert gastrisk eller gastroøsofagealt adenokarsinom

Gastrisk adenokarsinom er den fjerde hyppigste kreftformen og den nest største årsaken til kreftdødelighet. Avansert gastrisk adenokarsinom har en dårlig prognose med kort total overlevelse (som varierer fra 10 % til 15 % ved 5 år) selv etter kirurgisk fullstendig reseksjon og til tross for fremgang i terapeutiske tilnærminger. De fleste av pasientene har metastatisk, lokalt fremskreden eller tilbakevendende uoperabel sykdom. Så systemisk behandling er fortsatt et viktig problem, spesielt siden kjemoterapi forbedrer overlevelse og livskvalitet (sammenlignet med beste støttende behandling alene). Førstelinjekjemoterapi avhenger av HER2-status, som også påvirket total overlevelse (14 måneder for HER2-positive versus 10 måneder for HER2-negative svulster). I HER2-negative svulster er standard førstelinjeregime en dublett av fluoropyrimidin (5-fluorouracil eller capecitabin) pluss et platinasalt (cisplatin eller oksaliplatin). 5-fluorouracil (5-FU) og kapecitabin, samt cisplatin og oksaliplatin, har lignende effekt, men forskjellige toksisiteter.

Hos pasienter hvis svulst overuttrykker HER2-reseptoren, økte den totale overlevelsen ved å legge til trastuzumab til fluoropyrimidin/cisplatin-regimet sammenlignet med kjemoterapi alene. I HER2-negative svulster økte tillegget av docetaxel til cisplatin/fluoropyrimidin-regimet den totale overlevelsen, men bruken er fortsatt begrenset i klinisk praksis på grunn av den høye toksisiteten. Foreløpige resultater viste høy effekt med mindre toksisitet av docetaxel-oksaliplatin-fluoropyrimidin-kombinasjonen, også kalt TFOX/FLOT-regime. Faktisk, i Frankrike pågår en stor fase III-studie som sammenligner TFOX versus FOLFOX i førstelinjebehandling av pasienter med avansert gastrisk eller gastroøsofagealt adenokarsinom (GASTFOX, studie NCT03006432). Primært endepunkt er progresjonsfri overlevelse (PFS) og 506 pasienter er planlagt mellom 2017 og 2020 (faktisk på datoen 30. januar 2018 er 65 pasienter inkludert).

Andrelinjekjemoterapi forbedrer total overlevelse (OS) sammenlignet med beste støttebehandling alene hos pasienter med en akseptabel allmenntilstand (ytelsesstatus 0-2). Med docetaxel monoterapi var det faktisk en signifikant forskjell i total overlevelse for kjemoterapiarmen med en median på 5,2 versus 3,6 måneder i armen med beste støtte alene (HR=0,67, p=0,01). Ukentlig paklitaksel monoterapi brukes også på grunn av dets gode effekt-toksisitetsforhold. Irinotekan monoterapi forbedrer også den totale overlevelsen signifikant sammenlignet med støttebehandling alene i en fase III-studie (4,0 versus 2,4 måneder; HR=0,48, 95 %CI 0,25-0,92; p=0,012). Nylig demonstrerte ramucirumab monoterapi sin effekt på total overlevelse i en randomisert, placebokontrollert annenlinjes metastatisk studie. I en randomisert fase 3-studie viste ramucirumab også sin effekt i kombinasjon med paklitaksel versus paklitaksel monoterapi med en median total overlevelse på henholdsvis 9,6 versus 7,4 måneder (p=0,017; HR=0,81). Imidlertid anser "amelioration du service medical rendu" (ASMR) vurdert av den franske "Haute Autorité de Santé" (HAS) en utilstrekkelig fordel for en refusjon av ramucirumab i Frankrike. HAS ga en moderat ASMR-uttalelse (ASMR IV).

Docetaxel brukes oftere og oftere i førstelinjekjemoterapi, og i denne innstillingen kan ikke taxan (alene eller kombinert med andre legemidler) brukes som andrelinjebehandling. Faktisk, basert på en fase III-studie, er FOLFIRI (5-FU pluss irinotecan) en mest brukte diett i andrelinje i europeiske land, spesielt i Frankrike. FFCD 0307-studie, en fase III som sammenlignet FOLFIRI-ECX (epirubicin-cisplatin-capecitabin) med omvendt sekvens (ECX-FOLFIRI), viste at begge sekvensene er mulige.

Menneskelige svulster har en tendens til å aktivere immunsystemets regulatoriske sjekkpunkter som et middel til å unnslippe immunovervåking. For eksempel vil interaksjon mellom PD1 (Program Death 1) og PD-L1 (Program Death 1 ligand) føre den aktiverte T-cellen til en tilstand av anergi. PD-L1 er oppregulert på et bredt spekter av kreftformer. Anti-PD1 og anti-PD-L1 monoklonale antistoffer (mAbs), kalt immunkontrollpunkthemmere (ICI), har følgelig blitt designet for å gjenopprette T-celleaktivitet. Andre ICI er undersøkt, spesielt cytotoksiske T-lymfocytt-assosierte protein 4 (CTLA-4) hemmere. CTLA-4 overfører et hemmende signal til T-celler for å forhindre tidlig overdreven T-celleaktivering. CTLA4-blokkering kan stimulere en mer robust antitumorrespons ved å opprettholde aktivering og spredning av T-lymfocytter og kan overvinne immunundertrykkelse mediert av regulatoriske T-celler. ICI-er har nylig blitt testet i mange kreftformer med lovende resultater, spesielt i svulster med mikrosatellitt-instabilitet (MSI) og/eller PD-L1-overuttrykk.

Foreløpige resultater i metastatisk magekreft med anti-PD1 mAbs er svært lovende. I en studie med pembrolizumab var bare PD-L1 positive svulster kvalifisert for behandlingen med et cut-off på 1 %. Tretti-ni pasienter ble registrert og 67 % hadde mottatt minst to tidligere kjemoterapiregimer. Den samlede svarprosenten var 22 %. Median PFS og OS var henholdsvis 1,9 måneder og 11,4 måneder. KEYNOTE-059 Fase 2 multikohortstudie med pembrolizumab monoterapi i avansert gastrisk kreftbehandling har blitt presentert på ASCO 2017 møte. Blant 259 pasienter inkludert i studien var responsraten 11,6 %. OS var 5,6 måneder. Responsraten var 15,5 % i PDL1+-svulster mot 6,4 % i PDL1-svulster og 57,1 % i MSI-svulster mot 9 % i MSS-svulster. Til nå er overlapping mellom mikrosatellitt-ustabilitet og PD-L1-ekspresjon ukjent i magekreft. En anti-PD-L1 mAb (avelumab) ble evaluert i en fase Ib utvidelsesstudie (n=20, japanske pasienter), med 15 % av objektiv responsrate og 11,9 uker for progresjonsfri overlevelse. En andre kohort med avelumab inkluderte 55 pasienter for vedlikeholdsbehandling etter førstelinjekjemoterapi, med 7,3 % av objektiv responsrate og 14 uker med PFS. Fase I/II CheckMate-032 evaluerte nivolumab (anti-PD-1) ± ipilimumab (anti-CTLA4) ved forskjellige doser ved avansert gastrisk kreft (17). Den totale responsraten var mellom 8 % til 24 % og median OS mellom 4,8 til 6,9 måneder i henhold til behandlingsarmen.

Andre anti-PD1/anti-PD-L1/anti-CTLA4 mAbs er også under utredning i magekreft alene eller i kombinasjon med kjemoterapi. Likevel er det til nå ingen publiserte data om ICI pluss kjemoterapi ved magekreft. Til slutt kan immunogen celledød indusert av kjemoterapi øke effekten av ICI. Durvalumab (MEDI4736) er et humant monoklonalt antistoff rettet mot PD-L1 under utvikling for behandling av mange kreftformer. En fase I-studie inkluderte 16 pasienter med avansert magekreft og den objektive responsraten var 25 %. Tremelimumab er et fullstendig humant monoklonalt antistoff mot CTLA-4. Durvalumab pluss tremelimumab-kombinasjon viste en håndterbar tolerabilitetsprofil, med antitumoraktivitet uavhengig av PD-L1-status ved ikke-småcellet lungekreft (NSCLC). Durvalumab alene eller kombinert med tremelimumab er evaluert i fase III-studier i NSCLC (f.eks. NEPTUNE og MYSTIC), småcellet lungekreft (CASPIAN), hepatocellulært karsinom (HIMALAYA), blærekreft (DANUBE) og hode- og halskreft (EAGLE og KESTREL) .

Når det gjelder sikkerheten til anti-PD1 pluss anti-CTLA4-kombinasjonen, i den randomiserte fase I/II CheckMate-032-studien, som inkluderte 160 pasienter, var det ingen uventet toksisitetssignal. Grad 3 og 4 behandlingsrelaterte bivirkninger var henholdsvis 17 %, 47 % og 27 %. Disse frekvensene av behandlingsrelaterte bivirkninger av grad 3 og 4 er de som vanligvis finnes med anti-PD1 pluss anti-CTLA4-kombinasjonen i andre svulster, observert hos ca. 40 % av pasientene. Til nå er det ingen publiserte data om kombinasjon av ICI pluss irinotekan. Likevel, i alle forsøk som kombinerte kjemoterapi pluss anti-PD1 og/eller anti-CTLA4 kjemoterapimedisiner ble brukt i full dose (5FU, oksaliplatin, cisplatin ...). En italiensk studie startet nettopp og kombinerte fulldose FOLFOXIRI (5-FU 3200 mg/m2 pluss irinotecan 165 mg/m2 og oxaliplatin 85 mg/m2) med bevacizumab (5 mg/kg) og atezolizumab (anti-PD-L1, 840 mg) ved metastaserende kolorektal kreft som førstelinjebehandling. FOLFOXIRI er en triplettkjemoterapi mer "toksisk" enn FOLFIRI dublettkjemoterapi, og denne studien er en randomisert fase II (FOLFOXIRI pluss bevacizumab og atezolizumab versus FOLFOXIRI pluss bevacizumab). Det er imidlertid en foreløpig sikkerhetsfase hos 6 pasienter, når de alle har mottatt minst 2 behandlingssykluser, hvor sistnevnte gis i full dose (AtezoTRIBE-studien, NCT03721653).

Den nåværende randomiserte multisentriske ikke-komparative fase II-studien hadde som mål å vurdere frekvensen av pasienter i live og uten progresjon etter 4 måneder med avansert gastrisk eller gastroøsofageal junction (GEJ) adenokarsinom, forhåndsbehandlet med fluoropyrimidin + platina +/- taxan, med to armer Folfiri pluss durvalumab versus Folfiri pluss durvalumab pluss tremelimumab. Faktisk kan de fleste pasienter i den franske multisentriske førstelinje GASTFOX-studien (506 pasienter planlagt mellom 2017 og 2020) inkluderes i andrelinjeinnstillingen i DURIGAST-studien. På grunn av mangel på data vedrørende Folfiri pluss durvalumab pluss tremelimumab kombinasjon, vil en sikkerhetsinnkjøringsfase bli utført i begynnelsen av DURIGAST-studien.