Клиническое исследование по оценке FOLFIRI + дурвалумаб по сравнению с FOLFIRI + дурвалумаб и тремелимумаб в лечении второй линии пациентов с распространенной аденокарциномой желудка или желудочно-пищеводного соединения

Аденокарцинома желудка является четвертым по частоте онкологическим заболеванием и второй по значимости причиной смертности от рака. Прогрессирующая аденокарцинома желудка имеет плохой прогноз с короткой общей выживаемостью (от 10% до 15% в течение 5 лет) даже после полной хирургической резекции и несмотря на прогресс в терапевтических подходах. Большинство пациентов имеют метастатическое, местно-распространенное или рецидивирующее нерезектабельное заболевание. Таким образом, системное лечение остается важным вопросом, особенно потому, что химиотерапия улучшает выживаемость и качество жизни (по сравнению с наилучшей поддерживающей терапией). Химиотерапия первой линии зависит от статуса HER2, который также влиял на общую выживаемость (14 месяцев для HER2-положительных опухолей против 10 месяцев для HER2-отрицательных опухолей). При HER2-негативных опухолях стандартная схема первой линии представляет собой дублет фторпиримидина (5-фторурацил или капецитабин) плюс соли платины (цисплатин или оксалиплатин). 5-фторурацил (5-ФУ) и капецитабин, а также цисплатин и оксалиплатин имеют одинаковую эффективность, но разную токсичность.

У пациентов, опухоль которых гиперэкспрессирует рецептор HER2, добавление трастузумаба к схеме фторпиримидин/цисплатин увеличивало общую выживаемость по сравнению с одной химиотерапией. При HER2-отрицательных опухолях добавление доцетаксела к схеме цисплатин/фторпиримидин увеличивало общую выживаемость, но его применение в клинической практике остается ограниченным из-за его высокой токсичности. Предварительные результаты продемонстрировали высокую эффективность при меньшей токсичности комбинации доцетаксел-оксалиплатин-фторпиримидин, также называемой режимом TFOX/FLOT. Действительно, во Франции продолжается большое исследование III фазы, сравнивающее TFOX и FOLFOX в качестве терапии первой линии у пациентов с распространенной аденокарциномой желудка или желудочно-пищеводного перехода (GASTFOX, исследование NCT03006432). Первичной конечной точкой является выживаемость без прогрессирования (ВБП), и в период с 2017 по 2020 год запланировано 506 пациентов (фактически на дату 30 января 2018 года включено 65 пациентов).

Химиотерапия второй линии улучшает общую выживаемость (ОВ) по сравнению с наилучшей поддерживающей терапией только у пациентов с приемлемым общим состоянием (функциональный статус 0–2). Действительно, при монотерапии доцетакселом наблюдалась значительная разница в общей выживаемости в группе химиотерапии с медианой 5,2 по сравнению с 3,6 месяца в группе только наилучшей поддерживающей терапии (ОР = 0,67, р=0,01). Также используется еженедельная монотерапия паклитакселом из-за его хорошего соотношения эффективности и токсичности. Монотерапия иринотеканом также значительно улучшает общую выживаемость по сравнению с монотерапией поддерживающей терапией в исследовании фазы III (4,0 против 2,4 месяцев; HR = 0,48, 95% ДИ 0,25-0,92; р=0,012). Недавно монотерапия рамуцирумабом продемонстрировала свою эффективность в отношении общей выживаемости в рандомизированном плацебо-контролируемом метастатическом исследовании второй линии. В рандомизированном исследовании фазы 3 рамуцирумаб также показал свою эффективность в комбинации с паклитакселом по сравнению с монотерапией паклитакселом с медианой общей выживаемости 9,6 и 7,4 месяца соответственно (p=0,017; ЧСС=0,81). Тем не менее, «улучшение медицинского обслуживания» (ASMR), оцененное французским «Haute Autorité de Santé» (HAS), считает, что возмещение расходов на рамуцирумаб во Франции является недостаточным. HAS дал умеренное заключение ASMR (ASMR IV).

Доцетаксел все чаще используется в химиотерапии первой линии, тогда как таксан (сам по себе или в сочетании с другими препаратами) не может использоваться в качестве схемы второй линии. Действительно, на основании исследования III фазы FOLFIRI (5-ФУ плюс иринотекан) является одной из наиболее часто используемых схем второго ряда в европейских странах, особенно во Франции. Испытание FFCD 0307, ​​фаза III, сравнивающее FOLFIRI-ECX (эпирубицин-цисплатин-капецитабин) с обратной последовательностью (ECX-FOLFIRI), показало, что возможны обе последовательности.

Опухоли человека, как правило, активируют регуляторные контрольные точки иммунной системы, чтобы избежать иммунного надзора. Например, взаимодействие между PD1 (программа смерти 1) и PD-L1 (лиганд программы смерти 1) приведет активированную Т-клетку в состояние анергии. PD-L1 активируется при широком спектре видов рака. Моноклональные антитела против PD1 и анти-PD-L1 (мАт), называемые ингибиторами иммунных контрольных точек (ICI), были разработаны для восстановления активности Т-клеток. Исследуются другие ICI, в частности ингибиторы цитотоксического белка 4, ассоциированного с Т-лимфоцитами (CTLA-4). CTLA-4 передает ингибирующий сигнал Т-клеткам, чтобы предотвратить раннюю чрезмерную активацию Т-клеток. Блокада CTLA4 может стимулировать более сильный противоопухолевый ответ, поддерживая активацию и пролиферацию Т-лимфоцитов, и может преодолевать иммуносупрессию, опосредованную регуляторными Т-клетками. ICI недавно были протестированы при многих видах рака с многообещающими результатами, особенно в опухолях с микросателлитной нестабильностью (MSI) и/или гиперэкспрессией PD-L1.

Предварительные результаты при метастатическом раке желудка с использованием mAb против PD1 весьма многообещающи. В исследовании с пембролизумабом только PD-L1-положительные опухоли подходили для лечения с отсечкой на уровне 1%. В исследование было включено 39 пациентов, 67% из которых ранее получали не менее двух курсов химиотерапии. Общий процент ответов составил 22%. Медиана ВБП и ОВ составила 1,9 месяца и 11,4 месяца соответственно. KEYNOTE-059 Фаза 2 многогруппового исследования монотерапии пембролизумабом при лечении распространенного рака желудка была представлена ​​на конференции ASCO 2017. Среди 259 пациентов, включенных в исследование, частота ответов составила 11,6%. ОС 5,6 мес. Частота ответа составила 15,5% при опухолях PDL1+ по сравнению с 6,4% при опухолях PDL1- и 57,1% при опухолях MSI по сравнению с 9% при опухолях MSS. До настоящего времени перекрывание микросателлитной нестабильности и экспрессии PD-L1 при раке желудка неизвестно. Анти-PD-L1 mAb (авелумаб) оценивали в расширенном исследовании фазы Ib (n=20, пациенты из Японии) с частотой объективного ответа 15% и выживаемостью без прогрессирования 11,9 недель. Вторая группа с авелумабом включала 55 пациентов, получавших поддерживающую терапию после химиотерапии первой линии, с частотой объективного ответа 7,3% и 14-недельной ВБП. Фаза I/II CheckMate-032 оценивала ниволумаб (анти-PD-1) ± ипилимумаб (анти-CTLA4) в различных дозах при распространенном раке желудка (17). Общий показатель ответа составлял от 8% до 24%, а медиана ОВ — от 4,8 до 6,9 месяцев в зависимости от группы лечения.

Другие mAb анти-PD1/анти-PD-L1/анти-CTLA4 также в настоящее время исследуются при раке желудка отдельно или в сочетании с химиотерапией. Тем не менее, до сих пор нет опубликованных данных об ИКИ плюс химиотерапия при раке желудка. Наконец, иммуногенная гибель клеток, вызванная химиотерапией, может повысить эффективность ИКИ. Дурвалумаб (MEDI4736) представляет собой человеческое моноклональное антитело, направленное против PD-L1, которое разрабатывается для лечения многих видов рака. В исследование фазы I было включено 16 пациентов с распространенным раком желудка, частота объективного ответа составила 25%. Тремелимумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело против CTLA-4. Комбинация дурвалумаб плюс тремелимумаб продемонстрировала управляемый профиль переносимости с противоопухолевой активностью независимо от статуса PD-L1 при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ). Дурвалумаб отдельно или в комбинации с тремелимумабом оценивается в исследованиях фазы III при НМРЛ (например, NEPTUNE и MYSTIC), мелкоклеточном раке легкого (CASPIAN), гепатоцеллюлярной карциноме (HIMALAYA), раке мочевого пузыря (DANUBE) и раке головы и шеи (EAGLE и KESTREL). .

Что касается безопасности комбинации анти-PD1 и анти-CTLA4, то в рандомизированном исследовании фазы I/II CheckMate-032, включавшем 160 пациентов, не было обнаружено никаких неожиданных признаков токсичности. Нежелательные явления 3 и 4 степени, связанные с лечением, составили 17%, 47% и 27% соответственно. Эти показатели нежелательных явлений 3-й и 4-й степени тяжести, связанные с лечением, обычно обнаруживаются при применении комбинации анти-PD1 плюс анти-CTLA4 при других опухолях и наблюдаются примерно у 40% пациентов. До сих пор нет опубликованных данных о комбинации ИКИ с иринотеканом. Тем не менее, во всех испытаниях, сочетающих химиотерапию с анти-PD1 и/или анти-CTLA4 химиотерапевтическими препаратами, использовались полные дозы (5-фторурацил, оксалиплатин, цисплатин…). Только что начавшееся итальянское исследование, в котором полная доза FOLFOXIRI (5-ФУ 3200 мг/м2 плюс иринотекан 165 мг/м2 и оксалиплатин 85 мг/м2) сочеталась с бевацизумабом (5 мг/кг) и атезолизумабом (анти-PD-L1, 840). мг) при метастатическом колоректальном раке в качестве терапии первой линии. FOLFOXIRI представляет собой тройную химиотерапию, более «токсичную», чем двойная химиотерапия FOLFIRI, и это исследование представляет собой рандомизированную фазу II (FOLFOXIRI плюс бевацизумаб и атезолизумаб по сравнению с FOLFOXIRI плюс бевацизумаб). Однако существует предварительная фаза безопасности у 6 пациентов после того, как все они прошли не менее 2 циклов лечения, причем последний вводился в полной дозе (исследование AtezoTRIBE, NCT03721653).

Настоящее рандомизированное многоцентровое несравнительное исследование II фазы было направлено на оценку количества пациентов, живущих и не имеющих прогрессирования через 4 месяца с распространенной аденокарциномой желудка или желудочно-пищеводного соединения (GEJ), предварительно получавших фторпиримидин + платина +/- таксан, с две группы Folfiri плюс дурвалумаб по сравнению с Folfiri плюс дурвалумаб плюс тремелимумаб. Действительно, большинство пациентов во французском многоцентровом исследовании первой линии GASTFOX (506 пациентов, запланированных на период с 2017 по 2020 год) могут быть включены в группу второй линии исследования DURIGAST. Из-за отсутствия данных, касающихся комбинации Folfiri плюс дурвалумаб плюс тремелимумаб, в начале исследования DURIGAST будет проведен вводной этап безопасности.