Kliininen tutkimus FOLFIRI + Durvalumab vs FOLFIRI + Durvalumab ja Tremelimumab potilaiden toisen linjan hoidossa potilailla, joilla on pitkälle edennyt mahalaukun tai gastroesofageaalisen liitoksen adenokarsinooma

Mahalaukun adenokarsinooma on neljänneksi yleisin syöpä ja toiseksi yleisin syöpäkuolleisuuden syy. Pitkälle edenneellä mahalaukun adenokarsinoomalla on huono ennuste ja lyhyt kokonaiseloonjääminen (vaihtelee 10 %:sta 15 %:iin 5 vuoden kohdalla) jopa kirurgisen täydellisen resektion jälkeen ja huolimatta terapeuttisten lähestymistapojen edistymisestä. Suurimmalla osalla potilaista on metastaattinen, paikallisesti edennyt tai uusiutuva ei-leikkaussairaus. Joten systeeminen hoito on edelleen tärkeä kysymys, varsinkin kun kemoterapia parantaa eloonjäämistä ja elämänlaatua (verrattuna pelkästään parhaaseen tukihoitoon). Ensilinjan kemoterapia riippuu HER2-statuksesta, joka vaikutti myös kokonaiseloonjäämiseen (14 kuukautta HER2-positiivisilla ja 10 kuukautta HER2-negatiivisilla kasvaimilla). HER2-negatiivisissa kasvaimissa tavallinen ensilinjan hoito-ohjelma on fluoripyrimidiinin (5-fluorourasiilin tai kapesitabiinin) ja platinasuolan (sisplatiini tai oksaliplatiini) dupletti. 5-fluorourasiililla (5-FU) ja kapesitabiinilla sekä sisplatiinilla ja oksaliplatiinilla on samanlainen tehokkuus, mutta erilainen toksisuus.

Potilailla, joiden kasvain yli-ilmentää HER2-reseptoria, trastutsumabin lisääminen fluoropyrimidiini/sisplatiinihoitoon lisäsi kokonaiseloonjäämistä verrattuna pelkkään kemoterapiaan. HER2-negatiivisissa kasvaimissa dosetakselin lisääminen sisplatiini/fluoripyrimidiinihoitoon lisäsi kokonaiseloonjäämistä, mutta sen käyttö on kliinisessä käytännössä rajoitettua sen korkean toksisuuden vuoksi. Alustavat tulokset osoittivat, että dosetakseli-oksaliplatiini-fluoripyrimidiini-yhdistelmällä, jota kutsutaan myös TFOX/FLOT-ohjelmaksi, on korkea tehokkuus ja vähemmän toksisuus. Ranskassa on todellakin meneillään laaja vaiheen III tutkimus, jossa verrataan TFOX:ia FOLFOXiin potilaiden ensilinjan hoidossa, joilla on pitkälle edennyt mahalaukun tai ruokatorven liitoksen adenokarsinooma (GASTFOX, tutkimus NCT03006432). Ensisijainen päätetapahtuma on etenemisvapaa eloonjääminen (PFS), ja 506 potilasta suunnitellaan vuosille 2017–2020 (itse asiassa 30. tammikuuta 2018 mennessä 65 potilasta on mukana).

Toisen linjan kemoterapia parantaa kokonaiseloonjäämistä (OS) verrattuna parhaaseen tukihoitoon yksinään potilailla, joiden yleinen tila on hyväksyttävä (suorituskyky 0-2). Doketakselimonoterapiassa olikin merkittävä ero kokonaiseloonjäämisessä kemoterapiahaarassa, mediaani 5,2 vs. 3,6 kuukautta parhaan pelkän tukihoidon haarassa (HR = 0,67, p = 0,01). Viikoittaista paklitakselin monoterapiaa käytetään myös sen hyvän teho-toksisuussuhteen vuoksi. Irinotekaanimonoterapia parantaa myös merkittävästi kokonaiseloonjäämistä verrattuna pelkkään tukihoitoon faasin III tutkimuksessa (4,0 vs. 2,4 kuukautta; HR=0,48, 95 % CI 0,25-0,92; p = 0,012). Äskettäin ramusirumabimonoterapia osoitti tehonsa kokonaiseloonjäämiseen satunnaistetussa lumekontrolloidussa toisen linjan metastaattisissa tutkimuksissa. Satunnaistetussa faasin 3 tutkimuksessa ramusirumabi osoitti myös tehonsa yhdessä paklitakselin kanssa verrattuna paklitakselin monoterapiaan kokonaiseloonjäämisajan mediaaniin ollessa 9,6 ja vastaavasti 7,4 kuukautta (p=0,017; HR = 0,81). Ranskalaisen "Haute Autorité de Santén" (HAS) arvioiman "amelioration du service medical rendun" (ASMR) mukaan kuitenkin katsotaan, että ramucirumabin korvaaminen Ranskassa ei ole riittävä. HAS antoi maltillisen ASMR-lausunnon (ASMR IV).

Doketakselia käytetään yhä useammin ensimmäisen linjan kemoterapiassa, mutta tässä tilanteessa taksaania (yksinään tai yhdistettynä muihin lääkkeisiin) ei voida käyttää toisen linjan hoito-ohjelmana. Itse asiassa FOLFIRI (5-FU plus irinotekaani) on vaiheen III tutkimukseen perustuen yksi eniten käytetty hoito toisen linjan hoitoon Euroopan maissa, erityisesti Ranskassa. FFCD 0307 -tutkimus, vaihe III, jossa verrattiin FOLFIRI-ECX:ää (epirubisiini-sisplatiini-kapesitabiini) käänteiseen sekvenssiin (ECX-FOLFIRI), osoitti, että molemmat sekvenssit ovat mahdollisia.

Ihmisen kasvaimet yleensä aktivoivat immuunijärjestelmän säätelyn tarkistuspisteitä keinona paeta immuunivalvontaa. Esimerkiksi vuorovaikutus PD1:n (Program Death 1) ja PD-L1:n (Program Death 1 ligandi) välillä johtaa aktivoituneen T-solun anergiatilaan. PD-L1 on korkeasti säädelty monissa syöpissä. Anti-PD1- ja anti-PD-L1-monoklonaaliset vasta-aineet (mAb), joita kutsutaan immuunitarkistuspisteen estäjiksi (ICI), on näin ollen suunniteltu palauttamaan T-soluaktiivisuus. Muita ICI:itä tutkitaan, erityisesti sytotoksisia T-lymfosyytteihin liittyviä proteiini 4:n (CTLA-4) estäjiä. CTLA-4 lähettää estävän signaalin T-soluille estääkseen varhaisen liiallisen T-soluaktivaation. CTLA4-salpaus voi stimuloida voimakkaampaa kasvainten vastaista vastetta ylläpitämällä T-lymfosyyttien aktivaatiota ja proliferaatiota ja voi voittaa säätelevien T-solujen välittämän immuunivasteen. ICI:itä on äskettäin testattu monissa syövissä lupaavilla tuloksilla, erityisesti kasvaimissa, joissa on mikrosatelliitin epävakaus (MSI) ja/tai PD-L1:n yli-ilmentymistä.

Alustavat tulokset metastasoituneesta mahasyövästä anti-PD1-mAb:illa ovat erittäin lupaavia. Pembrolitsumabitutkimuksessa vain PD-L1-positiiviset kasvaimet kelpuutettiin hoitoon 1 %:n rajalla. Mukaan otettiin 39 potilasta ja 67 % oli saanut vähintään kaksi aikaisempaa kemoterapiahoitoa. Yleinen vastausprosentti oli 22 %. Mediaani PFS ja OS olivat 1,9 kuukautta ja 11,4 kuukautta, vastaavasti. KEYNOTE-059 Vaiheen 2 monikohorttitutkimus pembrolitsumabimonoterapialla pitkälle edenneessä mahasyövän hoidossa on esitelty ASCO 2017 -kokouksessa. Tutkimukseen osallistuneiden 259 potilaan joukossa vasteprosentti oli 11,6 %. Käyttöikä oli 5,6 kuukautta. Vasteprosentti oli 15,5 % PDL1+-kasvaimissa ja 6,4 % PDL1-kasvaimissa ja 57,1 % MSI-kasvaimissa ja 9 % MSS-kasvaimissa. Tähän asti päällekkäisyyttä mikrosatelliittien epävakauden ja PD-L1:n ilmentymisen välillä ei tunneta mahasyövässä. Anti-PD-L1-mAb (avelumabi) arvioitiin vaiheen Ib laajenemistutkimuksessa (n = 20, japanilaiset potilaat), 15 % objektiivisesta vasteesta ja 11,9 viikon taudin etenemisvapaa eloonjääminen. Toiseen avelumabia saaneeseen kohorttiin kuului 55 potilasta ylläpitohoitoon ensilinjan kemoterapian jälkeen, 7,3 % objektiivisesta vasteesta ja 14 viikon PFS. Vaihe I/II CheckMate-032 arvioi nivolumabia (anti-PD-1) ± ipilimumabia (anti-CTLA4) eri annoksilla edenneen mahasyövän hoidossa (17). Kokonaisvasteprosentti oli 8–24 % ja elinajan mediaani 4,8–6,9 kuukautta hoitoryhmästä riippuen.

Myös muita anti-PD1/anti-PD-L1/anti-CTLA4-mAb:ita tutkitaan parhaillaan mahasyövän hoidossa yksinään tai yhdessä kemoterapian kanssa. Tästä huolimatta mahasyövän ICI:stä plus kemoterapiasta ei toistaiseksi ole julkaistu tietoa. Lopuksi kemoterapian aiheuttama immunogeeninen solukuolema voi lisätä ICI:n tehokkuutta. Durvalumabi (MEDI4736) on ihmisen monoklonaalinen vasta-aine, joka on suunnattu PD-L1:tä vastaan, jota kehitetään monien syöpien hoitoon. Vaiheen I tutkimukseen osallistui 16 potilasta, joilla oli pitkälle edennyt mahasyöpä, ja objektiivinen vasteprosentti oli 25 %. Tremelimumabi on täysin ihmisen monoklonaalinen vasta-aine CTLA-4:ää vastaan. Durvalumabin ja tremelimumabin yhdistelmällä oli hallittavissa oleva siedettävyysprofiili ja kasvainten vastainen vaikutus PD-L1-statuksesta riippumatta ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä (NSCLC). Durvalumabia yksinään tai yhdessä tremelimumabin kanssa arvioidaan vaiheen III tutkimuksissa ei-pienisoluisessa keuhkosyöpässä (esim. NEPTUNE ja MYSTIC), pienisoluisessa keuhkosyövässä (CASPIAN), hepatosellulaarisessa karsinoomassa (HIMALAYA), virtsarakkosyöpässä (DANUBE) sekä pään ja kaulan syövissä (EAGLE ja KESTREL). .

Mitä tulee anti-PD1- ja anti-CTLA4-yhdistelmän turvallisuuteen, satunnaistetussa vaiheen I/II CheckMate-032-tutkimuksessa, johon osallistui 160 potilasta, ei ollut odottamatonta toksisuussignaalia. Asteen 3 ja 4 hoitoon liittyvät haittatapahtumat olivat 17 %, 47 % ja 27 %. Nämä asteen 3 ja 4 hoitoon liittyvät haittatapahtumat ovat ne, jotka tavallisesti havaitaan anti-PD1 ja anti-CTLA4 -yhdistelmällä muissa kasvaimissa, ja niitä havaitaan noin 40 %:lla potilaista. Toistaiseksi ei ole julkaistu tietoja ICI:n ja irinotekaanin yhdistelmästä. Siitä huolimatta kaikissa tutkimuksissa, joissa yhdistettiin kemoterapia sekä anti-PD1- ja/tai anti-CTLA4-kemoterapialääkkeitä, käytettiin täydellä annoksella (5FU, oksaliplatiini, sisplatiini…). Italialainen tutkimus juuri alkoi, ja siinä yhdistettiin täyden annoksen FOLFOXIRI (5-FU 3200 mg/m2 plus irinotekaani 165 mg/m2 ja oksaliplatiini 85 mg/m2) bevasitsumabin (5 mg/kg) ja atetsolitsumabin (anti-PD-L1, 840) kanssa. mg) metastaattisissa paksusuolensyövissä ensilinjan hoitona. FOLFOXIRI on kolmoiskemoterapia, joka on "myrkyllisempi" kuin FOLFIRI-dublet-kemoterapia, ja tämä tutkimus on satunnaistettu vaihe II (FOLFOXIRI plus bevasitsumabi ja atetsolitsumabi vs. FOLFOXIRI plus bevasitsumabi). On kuitenkin olemassa alustava turvallisuusvaihe 6 potilaalla, kun he kaikki ovat saaneet vähintään 2 hoitojaksoa, joista jälkimmäinen annetaan täydellä annoksella (AtezoTRIBE-tutkimus, NCT03721653).

Tämän satunnaistetun monikeskisen ei-vertailevan vaiheen II tutkimuksen tavoitteena oli arvioida niiden potilaiden määrää, jotka olivat elossa ja ilman etenemistä 4 kuukauden kohdalla, joilla oli pitkälle edennyt mahalaukun tai gastroesofageaalisen liitoksen (GEJ) adenokarsinooma, jotka oli esikäsitelty fluoripyrimidiinillä + platina +/- taksaanilla. kaksi kättä Folfiri plus durvalumabi vs. Folfiri plus durvalumabi plus tremelimumabi. Itse asiassa useimmat ranskalaisen monikeskisen ensimmäisen linjan GASTFOX-tutkimuksen potilaat (506 potilasta suunniteltiin vuosille 2017–2020) voidaan sisällyttää DURIGAST-tutkimuksen toisen linjan tutkimukseen. Koska tiedot Folfiri + durvalumabi + tremelimumabi -yhdistelmästä puuttuvat, DURIGAST-tutkimuksen alussa suoritetaan turvaajovaihe.