Klinisch onderzoek ter evaluatie van FOLFIRI + Durvalumab versus FOLFIRI + Durvalumab en Tremelimumab bij de tweedelijnsbehandeling van patiënten met adenocarcinoom van de maag of de gastro-oesofageale overgang

Adenocarcinoom van de maag is de vierde meest voorkomende vorm van kanker en de tweede belangrijkste doodsoorzaak door kanker. Gevorderd adenocarcinoom van de maag heeft een slechte prognose met een korte totale overleving (variërend van 10% tot 15% na 5 jaar), zelfs na chirurgische volledige resectie en ondanks de vooruitgang in therapeutische benaderingen. De meeste patiënten hebben gemetastaseerde, lokaal gevorderde of recidiverende inoperabele ziekte. Systemische behandeling blijft dus een belangrijk punt, vooral omdat chemotherapie de overleving en de kwaliteit van leven verbetert (vergeleken met alleen de beste ondersteunende zorg). Eerstelijns chemotherapie hangt af van de HER2-status, die ook de algehele overleving beïnvloedde (14 maanden voor HER2-positieve versus 10 maanden voor HER2-negatieve tumoren). Bij HER2-negatieve tumoren is het standaard eerstelijnsregime een doublet van fluoropyrimidine (5-fluorouracil of capecitabine) plus een platinazout (cisplatine of oxaliplatine). 5-fluorouracil (5-FU) en capecitabine, evenals cisplatine en oxaliplatine hebben vergelijkbare werkzaamheid maar verschillende toxiciteiten.

Bij patiënten bij wie de tumor de HER2-receptor tot overexpressie brengt, verhoogde toevoeging van trastuzumab aan het fluoropyrimidine/cisplatine-regime de algehele overleving in vergelijking met alleen chemotherapie. Bij HER2-negatieve tumoren verhoogde de toevoeging van docetaxel aan het cisplatine/fluoropyrimidine-regime de algehele overleving, maar het gebruik ervan blijft beperkt in de klinische praktijk vanwege de hoge toxiciteit. Voorlopige resultaten toonden een hoge werkzaamheid aan met minder toxiciteit van de combinatie docetaxel-oxaliplatine-fluoropyrimidine, ook wel TFOX/FLOT-schema genoemd. In Frankrijk loopt inderdaad een groot fase III-onderzoek waarin TFOX wordt vergeleken met FOLFOX bij de eerstelijnsbehandeling van patiënten met gevorderd adenocarcinoom van de maag of de gastro-oesofageale overgang (GASTFOX, onderzoek NCT03006432). Primair eindpunt is progressievrije overleving (PFS) en 506 patiënten zijn gepland tussen 2017 en 2020 (eigenlijk op de datum van 30 januari 2018 zijn 65 patiënten inbegrepen).

Tweedelijnschemotherapie verbetert de algehele overleving (OS) in vergelijking met de beste ondersteunende zorg alleen bij patiënten met een aanvaardbare algemene toestand (performance status 0-2). Bij monotherapie met docetaxel was er inderdaad een significant verschil in totale overleving voor de chemotherapie-arm met een mediaan van 5,2 versus 3,6 maanden in de arm met alleen de beste ondersteunende zorg (HR=0,67; p=0,01). Wekelijkse monotherapie met paclitaxel wordt ook gebruikt vanwege de goede verhouding tussen werkzaamheid en toxiciteit. Monotherapie met irinotecan verbetert ook significant de algehele overleving in vergelijking met alleen ondersteunende zorg in een fase III-studie (4,0 versus 2,4 maanden; HR=0,48, 95%CI 0,25-0,92; p=0,012). Onlangs heeft ramucirumab-monotherapie de werkzaamheid op de algehele overleving aangetoond in een gerandomiseerde, placebogecontroleerde tweedelijns metastatische studie. In een gerandomiseerde fase 3-studie toonde ramucirumab ook zijn werkzaamheid in combinatie met paclitaxel versus paclitaxel monotherapie met een mediane totale overleving van respectievelijk 9,6 versus 7,4 maanden (p=0,017; HF=0,81). De door de Franse "Haute Autorité de Santé" (HAS) beoordeelde "amelioration du service medical rendu" (ASMR) acht echter een onvoldoende voordeel voor een vergoeding van ramucirumab in Frankrijk. De HAS gaf een gematigd ASMR-oordeel (ASMR IV).

Docetaxel wordt steeds vaker gebruikt bij eerstelijnschemotherapie en in deze setting kan taxaan (alleen of in combinatie met andere geneesmiddelen) niet als tweedelijnsbehandeling worden gebruikt. Op basis van een fase III-studie is FOLFIRI (5-FU plus irinotecan) inderdaad een van de meest gebruikte behandelingen in de tweede lijn in Europese landen, vooral in Frankrijk. De FFCD 0307-studie, een fase III waarin FOLFIRI-ECX (epirubicine-cisplatine-capecitabine) werd vergeleken met de omgekeerde sequentie (ECX-FOLFIRI), toonde aan dat beide sequenties mogelijk zijn.

Menselijke tumoren hebben de neiging om de regulerende checkpoints van het immuunsysteem te activeren als een manier om aan immunosurveillance te ontsnappen. Interactie tussen PD1 (Program Death 1) en PD-L1 (Program Death 1 ligand) zal de geactiveerde T-cel bijvoorbeeld in een toestand van anergie brengen. PD-L1 is gereguleerd voor een breed scala aan kankers. Anti-PD1 en anti-PD-L1 monoklonale antilichamen (mAbs), genaamd immuuncontrolepuntremmers (ICI's), zijn daarom ontworpen om de T-celactiviteit te herstellen. Andere ICI's worden onderzocht, met name cytotoxische T-lymfocyt-geassocieerde proteïne 4 (CTLA-4)-remmers. CTLA-4 zendt een remmend signaal naar T-cellen om vroegtijdige overmatige activering van T-cellen te voorkomen. CTLA4-blokkade kan een robuustere antitumorrespons stimuleren door activering en proliferatie van T-lymfocyten te ondersteunen en kan immuunsuppressie, gemedieerd door regulerende T-cellen, overwinnen. ICI's zijn onlangs getest bij veel kankers met veelbelovende resultaten, vooral bij tumoren met microsatellietinstabiliteit (MSI) en/of PD-L1-overexpressie.

Voorlopige resultaten bij uitgezaaide maagkanker met anti-PD1 mAb's zijn veelbelovend. In een onderzoek met pembrolizumab kwamen alleen PD-L1-positieve tumoren in aanmerking voor de behandeling met een afkapwaarde van 1%. Negenendertig patiënten waren ingeschreven en 67% had ten minste twee eerdere chemotherapieregimes gekregen. Het totale responspercentage was 22%. De mediane PFS en OS waren respectievelijk 1,9 maanden en 11,4 maanden. KEYNOTE-059 Fase 2 multicohortstudie met pembrolizumab als monotherapie bij de behandeling van gevorderde maagkanker is gepresenteerd op de ASCO 2017-bijeenkomst. Van de 259 patiënten die deelnamen aan het onderzoek was het responspercentage 11,6%. OS was 5,6 maanden. De responspercentages waren 15,5% bij PDL1+-tumoren versus 6,4% bij PDL1--tumoren en 57,1% bij MSI-tumoren versus 9% bij MSS-tumoren. Tot nu toe is de overlap tussen microsatellietinstabiliteit en PD-L1-expressie onbekend bij maagkanker. Een anti-PD-L1-mAb (avelumab) werd geëvalueerd in een fase Ib-expansieonderzoek (n=20, Japanse patiënten), met een objectief responspercentage van 15% en een progressievrije overleving van 11,9 weken. Een tweede cohort met avelumab omvatte 55 patiënten voor onderhoudstherapie na eerstelijns chemotherapie, met een objectief responspercentage van 7,3% en PFS van 14 weken. Fase I/II CheckMate-032 evalueerde nivolumab (anti-PD-1) ± ipilimumab (anti-CTLA4) in verschillende doses bij vergevorderde maagkanker (17). Het totale responspercentage lag tussen 8% en 24% en de mediane OS tussen 4,8 en 6,9 maanden, afhankelijk van de behandelingsarm.

Andere anti-PD1/anti-PD-L1/anti-CTLA4 mAb's worden momenteel ook onderzocht bij maagkanker alleen of in combinatie met chemotherapie. Niettemin zijn er tot nu toe geen gepubliceerde gegevens over ICI plus chemotherapie bij maagkanker. Ten slotte kan immunogene celdood geïnduceerd door chemotherapie de werkzaamheid van ICI's verbeteren. Durvalumab (MEDI4736) is een humaan monoklonaal antilichaam gericht tegen PD-L1 in ontwikkeling voor de behandeling van vele vormen van kanker. Een fase I-studie omvatte 16 patiënten met vergevorderde maagkanker en het objectieve responspercentage was 25%. Tremelimumab is een volledig humaan monoklonaal antilichaam tegen CTLA-4. De combinatie van durvalumab en tremelimumab vertoonde een beheersbaar verdraagbaarheidsprofiel, met antitumoractiviteit ongeacht de PD-L1-status bij niet-kleincellige longkanker (NSCLC). Durvalumab alleen of in combinatie met tremelimumab wordt geëvalueerd in fase III-onderzoeken naar NSCLC (bijv. NEPTUNE en MYSTIC), kleincellige longkanker (CASPIAN), hepatocellulair carcinoom (HIMALAYA), blaaskanker (DANUBE) en hoofd-halskanker (EAGLE en KESTREL) .

Met betrekking tot de veiligheid van anti-PD1 plus anti-CTLA4-combinatie, was er in het gerandomiseerde fase I/II CheckMate-032-onderzoek, waaraan 160 patiënten deelnamen, geen onverwacht toxiciteitssignaal. Behandelingsgerelateerde bijwerkingen van graad 3 en 4 waren respectievelijk 17%, 47% en 27%. Deze percentages van graad 3 en 4 behandelingsgerelateerde bijwerkingen zijn die welke gewoonlijk worden gevonden met de anti-PD1 plus anti-CTLA4-combinatie in andere tumoren, waargenomen bij ongeveer 40% van de patiënten. Tot nu toe zijn er geen gepubliceerde gegevens over de combinatie van ICI's plus irinotecan. Desalniettemin werden in alle onderzoeken die chemotherapie combineren met anti-PD1- en/of anti-CTLA4-chemotherapie de volledige dosis gebruikt (5FU, oxaliplatine, cisplatine…). Een Italiaans onderzoek is net gestart en combineerde volledige dosis FOLFOXIRI (5-FU 3200 mg/m2 plus irinotecan 165 mg/m2 en oxaliplatine 85 mg/m2) met bevacizumab (5 mg/kg) en atezolizumab (anti-PD-L1, 840 mg) bij gemetastaseerde colorectale kankers als eerstelijnsbehandeling. FOLFOXIRI is een triplet-chemotherapie die "toxischer" is dan FOLFIRI-doublet-chemotherapie en deze studie is een gerandomiseerde fase II (FOLFOXIRI plus bevacizumab en atezolizumab versus FOLFOXIRI plus bevacizumab). Er is echter een voorlopige veiligheidsfase bij 6 patiënten, zodra ze allemaal ten minste 2 behandelingscycli hebben gekregen, waarbij de laatste in volledige dosis wordt toegediend (AtezoTRIBE-studie, NCT03721653).

Het huidige gerandomiseerde, multicentrische, niet-vergelijkende fase II-onderzoek was gericht op het beoordelen van het aantal patiënten in leven en zonder progressie na 4 maanden met adenocarcinoom van de maag of de gastro-oesofageale overgang (GEJ), voorbehandeld met fluoropyrimidine + platina +/- taxaan, met twee armen Folfiri plus durvalumab versus Folfiri plus durvalumab plus tremelimumab. De meeste patiënten in de Franse multicentrische eerstelijns GASTFOX-studie (506 patiënten gepland tussen 2017 en 2020) kunnen inderdaad worden opgenomen in de tweedelijnssetting in de DURIGAST-studie. Vanwege het gebrek aan gegevens over de combinatie Folfiri plus durvalumab plus tremelimumab, zal aan het begin van de DURIGAST-studie een veiligheidsinloopfase worden uitgevoerd.