Klinisk forsøg, der evaluerer FOLFIRI + Durvalumab vs FOLFIRI + Durvalumab og Tremelimumab i andenlinjebehandling af patienter med avanceret gastrisk eller gastroøsofageal Junction Adenocarcinom

Gastrisk adenocarcinom er den fjerde hyppigste kræftsygdom og den næsthyppigste årsag til kræftdødelighed. Avanceret gastrisk adenocarcinom har en dårlig prognose med kort samlet overlevelse (spænder fra 10 % til 15 % efter 5 år) selv efter kirurgisk fuldstændig resektion og på trods af fremskridt i terapeutiske tilgange. De fleste af patienterne har metastatisk, lokalt fremskreden eller tilbagevendende uoperabel sygdom. Så systemisk behandling forbliver et vigtigt problem, især da kemoterapi forbedrer overlevelse og livskvalitet (sammenlignet med den bedste understøttende behandling alene). Førstelinje kemoterapi afhænger af HER2-status, hvilket også påvirkede den samlede overlevelse (14 måneder for HER2-positive versus 10 måneder for HER2-negative tumorer). I HER2-negative tumorer er standard førstelinjebehandling en dublet af fluoropyrimidin (5-fluorouracil eller capecitabin) plus et platinsalt (cisplatin eller oxaliplatin). 5-fluorouracil (5-FU) og capecitabin samt cisplatin og oxaliplatin har lignende virkning, men forskellige toksiciteter.

Hos patienter, hvis tumor overudtrykker HER2-receptoren, øgede trastuzumab til fluoropyrimidin/cisplatin-regimet den samlede overlevelse sammenlignet med kemoterapi alene. I HER2-negative tumorer øgede tilføjelsen af ​​docetaxel til cisplatin/fluoropyrimidin-regimet den samlede overlevelse, men dets anvendelse er fortsat begrænset i klinisk praksis på grund af dets høje toksicitet. Foreløbige resultater viste en høj effekt med mindre toksicitet af kombinationen docetaxel-oxaliplatin-fluoropyrimidin, også kaldet TFOX/FLOT-regimen. I Frankrig er et stort fase III-forsøg, der sammenligner TFOX versus FOLFOX i førstelinjebehandling af patienter med fremskreden gastrisk eller gastroøsofagealt adenokarcinom, i gang (GASTFOX, forsøg NCT03006432). Primært endepunkt er progressionsfri overlevelse (PFS), og 506 patienter er planlagt mellem 2017 og 2020 (faktisk på datoen 30. januar 2018 er 65 patienter inkluderet).

Andenlinje kemoterapi forbedrer den samlede overlevelse (OS) sammenlignet med bedste understøttende behandling alene hos patienter med en acceptabel almentilstand (præstationsstatus 0-2). Med docetaxel monoterapi var der faktisk en signifikant forskel i den samlede overlevelse for kemoterapiarmen med en median på 5,2 versus 3,6 måneder i den bedste støttende behandling alene (HR=0,67, p=0,01). Ugentlig paclitaxel monoterapi anvendes også på grund af dets gode effekt-toksicitetsforhold. Irinotecan monoterapi forbedrer også signifikant den samlede overlevelse sammenlignet med understøttende behandling alene i et fase III-studie (4,0 versus 2,4 måneder; HR=0,48, 95 %CI 0,25-0,92; p=0,012). Ramucirumab monoterapi har for nylig vist sin effekt på den samlede overlevelse i et randomiseret, placebo-kontrolleret anden-linje metastatisk undersøgelse. I et randomiseret fase 3-forsøg viste ramucirumab også sin effektivitet i kombination med paclitaxel versus paclitaxel monoterapi med en median samlet overlevelse på henholdsvis 9,6 versus 7,4 måneder (p=0,017; HR=0,81). Men "amelioration du service medical rendu" (ASMR) vurderet af den franske "Haute Autorité de Santé" (HAS) anser imidlertid for en utilstrækkelig fordel for en refusion af ramucirumab i Frankrig. HAS afgav en moderat ASMR-udtalelse (ASMR IV).

Docetaxel anvendes oftere og hyppigere i første-linje-kemoterapi, og i denne indstilling kan taxan (alene eller kombineret med andre lægemidler) ikke anvendes som anden-linje-kur. Faktisk er FOLFIRI (5-FU plus irinotecan) baseret på et fase III-forsøg et af de mest anvendte regimer i andenlinje i europæiske lande, især i Frankrig. FFCD 0307-forsøg, en fase III, der sammenlignede FOLFIRI-ECX (epirubicin-cisplatin-capecitabin) med den omvendte sekvens (ECX-FOLFIRI), viste, at begge sekvenser er mulige.

Humane tumorer har en tendens til at aktivere immunsystemets regulatoriske kontrolpunkter som et middel til at undslippe immunovervågning. For eksempel vil interaktion mellem PD1 (Program Death 1) og PD-L1 (Program Death 1 ligand) føre den aktiverede T-celle til en tilstand af anergi. PD-L1 er opreguleret på en lang række kræftformer. Anti-PD1 og anti-PD-L1 monoklonale antistoffer (mAbs), kaldet immun checkpoint inhibitors (ICI'er), er derfor blevet designet til at genoprette T-celleaktivitet. Andre ICI'er er undersøgt, især cytotoksiske T-lymfocyt-associerede protein 4 (CTLA-4) hæmmere. CTLA-4 transmitterer et hæmmende signal til T-celler for at forhindre tidlig overdreven T-celleaktivering. CTLA4-blokade kan stimulere et mere robust antitumorrespons ved at opretholde aktivering og proliferation af T-lymfocytter og kan overvinde immunundertrykkelse medieret af regulatoriske T-celler. ICI'er er for nylig blevet testet i mange kræftformer med lovende resultater, især i tumorer med mikrosatellitinstabilitet (MSI) og/eller PD-L1-overekspression.

Foreløbige resultater i metastatisk gastrisk cancer med anti-PD1 mAbs er meget lovende. I et forsøg med pembrolizumab var kun PD-L1 positive tumorer kvalificerede til behandlingen med en cut-off på 1 %. 39 patienter blev inkluderet, og 67 % havde modtaget mindst to tidligere kemoterapiregimer. Den samlede svarprocent var 22 %. Median PFS og OS var henholdsvis 1,9 måneder og 11,4 måneder. KEYNOTE-059 Fase 2 multikohortestudie med pembrolizumab monoterapi i avanceret gastrisk cancerbehandling er blevet præsenteret på ASCO 2017 møde. Blandt 259 patienter inkluderet i forsøget var responsraten 11,6 %. OS var 5,6 måneder. Responsraterne var 15,5 % i PDL1+-tumorer versus 6,4 % i PDL1-tumorer og 57,1 % i MSI-tumorer versus 9 % i MSS-tumorer. Indtil nu er overlap mellem mikrosatellit-ustabilitet og PD-L1-ekspression ukendt i mavekræft. En anti-PD-L1 mAb (avelumab) blev evalueret i et fase Ib ekspansionsstudie (n=20, japanske patienter) med 15 % af objektiv responsrate og 11,9 uger for progressionsfri overlevelse. En anden kohorte med avelumab inkluderede 55 patienter til vedligeholdelsesbehandling efter førstelinjekemoterapi med 7,3 % af objektiv responsrate og 14 ugers PFS. Fase I/II CheckMate-032 evaluerede nivolumab (anti-PD-1) ± ipilimumab (anti-CTLA4) i forskellige doser ved fremskreden gastrisk cancer (17). Den samlede responsrate var mellem 8 % til 24 % og median OS mellem 4,8 og 6,9 måneder i henhold til behandlingsarmen.

Andre anti-PD1/anti-PD-L1/anti-CTLA4 mAb'er er også i øjeblikket under undersøgelse i gastrisk cancer alene eller i kombination med kemoterapi. Ikke desto mindre er der indtil nu ingen offentliggjorte data vedrørende ICI plus kemoterapi ved mavekræft. Endelig kan immunogen celledød induceret af kemoterapi øge effektiviteten af ​​ICI'er. Durvalumab (MEDI4736) er et humant monoklonalt antistof rettet mod PD-L1 under udvikling til behandling af mange kræftformer. Et fase I-studie omfattede 16 patienter med fremskreden gastrisk cancer, og den objektive responsrate var 25 %. Tremelimumab er et fuldt humant monoklonalt antistof mod CTLA-4. Durvalumab plus tremelimumab kombination viste en håndterbar tolerabilitetsprofil med antitumoraktivitet uanset PD-L1-status ved ikke-småcellet lungecancer (NSCLC). Durvalumab alene eller kombineret med tremelimumab evalueres i fase III-studier i NSCLC (fx NEPTUNE og MYSTIC), småcellet lungekræft (CASPIAN), hepatocellulært karcinom (HIMALAYA), blærekræft (DANUBE) og hoved- og halskræft (EAGLE og KESTREL) .

Med hensyn til sikkerheden af ​​anti-PD1 plus anti-CTLA4 kombination, var der i det randomiserede fase I/II CheckMate-032 studie, der omfattede 160 patienter, intet uventet toksicitetssignal. Grad 3 og 4 behandlingsrelaterede bivirkninger var henholdsvis 17 %, 47 % og 27 %. Disse frekvenser af grad 3 og 4 behandlingsrelaterede bivirkninger er dem, der normalt findes med anti-PD1 plus anti-CTLA4 kombinationen i andre tumorer, observeret hos ca. 40 % af patienterne. Indtil nu er der ingen offentliggjorte data vedrørende kombination af ICI'er plus irinotecan. Ikke desto mindre blev der i alle forsøg, der kombinerede kemoterapi plus anti-PD1 og/eller anti-CTLA4 kemoterapimedicin brugt i fuld dosis (5FU, oxaliplatin, cisplatin…). Et italiensk forsøg er netop startet og kombinerede fulddosis FOLFOXIRI (5-FU 3200 mg/m2 plus irinotecan 165 mg/m2 og oxaliplatin 85 mg/m2) med bevacizumab (5 mg/kg) og atezolizumab (anti-PD-L1, 840 mg) i metastaserende kolorektal cancer som førstelinjebehandling. FOLFOXIRI er en triplet kemoterapi mere "toksisk" end FOLFIRI dublet kemoterapi, og dette forsøg er en randomiseret fase II (FOLFOXIRI plus bevacizumab og atezolizumab versus FOLFOXIRI plus bevacizumab). Der er dog en foreløbig sikkerhedsfase hos 6 patienter, når de alle har modtaget mindst 2 behandlingscyklusser, hvor sidstnævnte administreres i fuld dosis (AtezoTRIBE-forsøg, NCT03721653).

Det nuværende randomiserede multicentriske, ikke-komparative fase II-studie havde til formål at vurdere frekvensen af ​​patienter i live og uden progression efter 4 måneder med avanceret gastrisk eller gastroøsofageal junction (GEJ) adenokarcinom, forbehandlet med fluoropyrimidin + platin +/- taxan, med to arme Folfiri plus durvalumab versus Folfiri plus durvalumab plus tremelimumab. Faktisk kan de fleste patienter i det franske multicentriske førstelinjes GASTFOX-forsøg (506 patienter planlagt mellem 2017 og 2020) inkluderes i andenlinje-indstillingen i DURIGAST-studiet. På grund af manglende data vedrørende Folfiri plus durvalumab plus tremelimumab-kombination, vil en sikkerhedsindkøringsfase blive udført i begyndelsen af ​​DURIGAST-studiet.