Klinická studie hodnotící FOLFIRI + Durvalumab vs FOLFIRI + Durvalumab a Tremelimumab v léčbě druhé linie pacientů s pokročilým adenokarcinomem žaludku nebo gastroezofageální junkce

Adenokarcinom žaludku je čtvrtým nejčastějším nádorovým onemocněním a druhou nejčastější příčinou úmrtí na nádorová onemocnění. Pokročilý adenokarcinom žaludku má špatnou prognózu s krátkým celkovým přežitím (v rozmezí od 10 % do 15 % po 5 letech) i po chirurgické kompletní resekci a navzdory pokroku v terapeutických přístupech. Většina pacientů má metastazující, lokálně pokročilé nebo recidivující neresekovatelné onemocnění. Systémová léčba tedy zůstává důležitou otázkou, zejména proto, že chemoterapie zlepšuje přežití a kvalitu života (ve srovnání s nejlepší podpůrnou péčí samotnou). Chemoterapie první linie závisí na stavu HER2, který také ovlivnil celkové přežití (14 měsíců u HER2 pozitivních oproti 10 měsíců u HER2 negativních nádorů). U HER2 negativních nádorů je standardním režimem první linie dublet fluoropyrimidinu (5-fluorouracil nebo kapecitabin) plus platinové soli (cisplatina nebo oxaliplatina). 5-fluorouracil (5-FU) a kapecitabin, stejně jako cisplatina a oxaliplatina, mají podobnou účinnost, ale odlišnou toxicitu.

U pacientek, jejichž nádor nadměrně exprimuje receptor HER2, zvýšilo přidání trastuzumabu k režimu fluoropyrimidin/cisplatina celkové přežití ve srovnání se samotnou chemoterapií. U HER2 negativních nádorů zvýšilo přidání docetaxelu k režimu cisplatina/fluoropyrimidin celkové přežití, ale jeho použití zůstává v klinické praxi omezené kvůli jeho vysoké toxicitě. Předběžné výsledky prokázaly vysokou účinnost s nižší toxicitou kombinace docetaxel-oxaliplatina-fluoropyrimidin, nazývané také režim TFOX/FLOT. Ve Francii skutečně probíhá velká studie fáze III srovnávající TFOX versus FOLFOX v léčbě první linie u pacientů s pokročilým adenokarcinomem žaludku nebo gastroezofageální junkce (GASTFOX, studie NCT03006432). Primárním cílem je přežití bez progrese (PFS) a v letech 2017 až 2020 je plánováno 506 pacientů (ve skutečnosti k datu 30. ledna 2018 je zahrnuto 65 pacientů).

Chemoterapie druhé linie zlepšuje celkové přežití (OS) ve srovnání s nejlepší podpůrnou péčí samotnou u pacientů s přijatelným celkovým stavem (výkonnostní stav 0-2). Při monoterapii docetaxelem byl skutečně významný rozdíl v celkovém přežití v rameni s chemoterapií s mediánem 5,2 oproti 3,6 měsíce v rameni s nejlepší podpůrnou léčbou (HR=0,67, p=0,01). Týdenní monoterapie paklitaxelem se také používá kvůli jeho dobrému poměru účinnosti a toxicity. Monoterapie irinotekanem také významně zlepšuje celkové přežití ve srovnání se samotnou podpůrnou péčí ve studii fáze III (4,0 versus 2,4 měsíce; HR=0,48, 95%CI 0,25-0,92; p=0,012). Nedávno prokázala monoterapie ramucirumabem svou účinnost na celkové přežití v randomizované, placebem kontrolované studii druhé linie metastáz. V randomizované studii fáze 3 prokázal ramucirumab také svou účinnost v kombinaci s paklitaxelem oproti monoterapii paklitaxelem s mediánem celkového přežití 9,6 měsíce oproti 7,4 měsíce (p=0,017; HR = 0,81). Nicméně „amelioration du service medical rendu“ (ASMR) hodnocený francouzským „Haute Autorité de Santé“ (HAS) považuje za nedostatečný přínos pro úhradu ramucirumabu ve Francii. HAS vydal umírněné stanovisko ASMR (ASMR IV).

Docetaxel je stále častěji používán v chemoterapii první linie, v tomto případě nelze taxan (samotný nebo v kombinaci s jinými léky) použít jako režim druhé linie. Na základě studie fáze III je FOLFIRI (5-FU plus irinotekan) jedním z nejpoužívanějších režimů druhé linie v evropských zemích, zejména ve Francii. Studie FFCD 0307, ​​fáze III srovnávající FOLFIRI-ECX (epirubicin-cisplatina-kapecitabin) s reverzní sekvencí (ECX-FOLFIRI), ukázala, že obě sekvence jsou možné.

Lidské nádory mají tendenci aktivovat regulační kontrolní body imunitního systému jako prostředek úniku z imunitního dozoru. Například interakce mezi PD1 (Program Death 1) a PD-L1 (Ligand Program Death 1) povede aktivovanou T buňku do stavu anergie. PD-L1 je regulován u široké škály rakovin. Anti-PD1 a anti-PD-L1 monoklonální protilátky (mAb), nazývané inhibitory imunitního kontrolního bodu (ICI), byly následně navrženy tak, aby obnovily aktivitu T buněk. Jsou zkoumány další ICI, zejména cytotoxické inhibitory proteinu 4 asociovaného s T-lymfocyty (CTLA-4). CTLA-4 přenáší inhibiční signál do T buněk, aby zabránil časné nadměrné aktivaci T buněk. Blokáda CTLA4 může stimulovat robustnější protinádorovou odpověď udržením aktivace a proliferace T lymfocytů a může překonat imunitní supresi zprostředkovanou regulačními T buňkami. ICI byly nedávno testovány u mnoha rakovin se slibnými výsledky, zejména u nádorů s mikrosatelitní nestabilitou (MSI) a/nebo nadměrnou expresí PD-L1.

Předběžné výsledky u metastatického karcinomu žaludku s anti-PD1 mAb jsou velmi slibné. Ve studii s pembrolizumabem byly pouze PD-L1 pozitivní nádory způsobilé k léčbě s cut-off 1 %. Bylo zařazeno 39 pacientů a 67 % podstoupilo alespoň dva předchozí režimy chemoterapie. Celková míra odpovědí byla 22 %. Medián PFS byl 1,9 měsíce a OS 11,4 měsíce. KEYNOTE-059 Multikohortní studie fáze 2 s monoterapií pembrolizumabem v pokročilé léčbě rakoviny žaludku byla prezentována na zasedání ASCO 2017. Mezi 259 pacienty zahrnutými do studie byla míra odpovědi 11,6 %. OS byl 5,6 měsíce. Míra odpovědi byla 15,5 % u nádorů PDL1+ oproti 6,4 % u nádorů PDL1- a 57,1 % u nádorů MSI oproti 9 % u nádorů MSS. Dosud není u karcinomu žaludku překrývání mezi mikrosatelitní nestabilitou a expresí PD-L1 neznámé. Anti-PD-L1 mAb (avelumab) byla hodnocena v expanzní studii fáze Ib (n=20, japonští pacienti), s 15% mírou objektivní odpovědi a 11,9 týdnem přežití bez progrese. Druhá kohorta s avelumabem zahrnovala 55 pacientů na udržovací terapii po chemoterapii první linie se 7,3 % objektivní odpovědi a 14týdenní PFS. Fáze I/II CheckMate-032 hodnotila nivolumab (anti-PD-1) ± ipilimumab (anti-CTLA4) v ​​různých dávkách u pokročilého karcinomu žaludku (17). Celková míra odpovědi byla mezi 8 % až 24 % a medián OS mezi 4,8 až 6,9 měsíci podle léčebného ramene.

Jiné anti-PD1/anti-PD-L1/anti-CTLA4 mAb jsou také v současné době zkoumány u rakoviny žaludku samotné nebo v kombinaci s chemoterapií. Dosud však nejsou publikovány žádné údaje týkající se ICI plus chemoterapie u karcinomu žaludku. A konečně, imunogenní buněčná smrt indukovaná chemoterapií může zvýšit účinnost ICI. Durvalumab (MEDI4736) je lidská monoklonální protilátka namířená proti PD-L1 ve vývoji pro léčbu mnoha rakovin. Studie fáze I zahrnovala 16 pacientů s pokročilým karcinomem žaludku a míra objektivní odpovědi byla 25 %. Tremelimumab je plně lidská monoklonální protilátka proti CTLA-4. Kombinace durvalumabu a tremelimumabu vykazovala zvládnutelný profil snášenlivosti s protinádorovou aktivitou bez ohledu na stav PD-L1 u nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC). Durvalumab samotný nebo v kombinaci s tremelimumabem je hodnocen ve studiích fáze III u NSCLC (např. NEPTUNE a MYSTIC), malobuněčného karcinomu plic (CASPIAN), hepatocelulárního karcinomu (HIMALAYA), karcinomu močového měchýře (DANUBE) a karcinomu hlavy a krku (EAGLE a KESTREL). .

Pokud jde o bezpečnost kombinace anti-PD1 plus anti-CTLA4, v randomizované studii fáze I/II CheckMate-032, která zahrnovala 160 pacientů, nebyl zaznamenán žádný neočekávaný signál toxicity. Nežádoucí účinky 3. a 4. stupně související s léčbou byly 17 %, 47 % a 27 %. Tyto četnosti nežádoucích účinků 3. a 4. stupně souvisejících s léčbou jsou ty, které se obvykle vyskytují u kombinace anti-PD1 plus anti-CTLA4 u jiných nádorů, pozorované přibližně u 40 % pacientů. Dosud nejsou publikovány žádné údaje týkající se kombinace ICI plus irinotekan. Nicméně ve všech studiích kombinujících chemoterapii plus anti-PD1 a/nebo anti-CTLA4 chemoterapeutika byla použita v plné dávce (5FU, oxaliplatina, cisplatina…). Právě začala italská studie a kombinovala plnou dávku FOLFOXIRI (5-FU 3200 mg/m2 plus irinotekan 165 mg/m2 a oxaliplatinu 85 mg/m2) s bevacizumabem (5 mg/kg) a atezolizumabem (anti-PD-L1, 840 mg) u metastatických kolorektálních karcinomů jako léčba první volby. FOLFOXIRI je tripletová chemoterapie „toxičtější“ než dubletová chemoterapie FOLFIRI a tato studie je randomizovanou fází II (FOLFOXIRI plus bevacizumab a atezolizumab versus FOLFOXIRI plus bevacizumab). Existuje však předběžná bezpečnostní fáze u 6 pacientů, jakmile všichni podstoupí alespoň 2 cykly léčby, přičemž poslední z nich je podávána v plné dávce (studie AtezoTRIBE, NCT03721653).

Předkládaná randomizovaná multicentrická nekomparativní studie fáze II měla za cíl zhodnotit podíl pacientů naživu a bez progrese po 4 měsících s pokročilým adenokarcinomem žaludku nebo gastroezofageální junkce (GEJ), předléčeným fluoropyrimidinem + platinou +/- taxanem, s dvě ramena Folfiri plus durvalumab versus Folfiri plus durvalumab plus tremelimumab. Většina pacientů ve francouzské multicentrické studii první linie GASTFOX (506 pacientů plánovaných v letech 2017 až 2020) může být skutečně zařazena do druhé linie ve studii DURIGAST. Vzhledem k nedostatku údajů týkajících se kombinace Folfiri plus durvalumab plus tremelimumab bude na začátku studie DURIGAST provedena bezpečnostní zaváděcí fáze.