Ensaio Clínico Avaliando FOLFIRI + Durvalumabe vs FOLFIRI + Durvalumabe e Tremelimumabe no Tratamento de Segunda Linha de Pacientes com Adenocarcinoma Avançado da Junção Gástrica ou Gastroesofágica

O adenocarcinoma gástrico é o quarto câncer mais frequente e a segunda causa de mortalidade por câncer. O adenocarcinoma gástrico avançado tem um prognóstico ruim com sobrevida global curta (variando de 10% a 15% em 5 anos), mesmo após a ressecção cirúrgica completa e apesar do progresso nas abordagens terapêuticas. A maioria dos pacientes tem doença metastática, localmente avançada ou recorrente irressecável. Portanto, o tratamento sistêmico continua sendo uma questão importante, especialmente porque a quimioterapia melhora a sobrevida e a qualidade de vida (em comparação com os melhores cuidados de suporte isolados). A quimioterapia de primeira linha depende do estado HER2, que também influenciou a sobrevida global (14 meses para HER2 positivo versus 10 meses para tumores HER2 negativo). Em tumores HER2 negativos, o regime padrão de primeira linha é um dupleto de fluoropirimidina (5-fluorouracil ou capecitabina) mais um sal de platina (cisplatina ou oxaliplatina). O 5-fluorouracil (5-FU) e a capecitabina, assim como a cisplatina e a oxaliplatina, têm eficácia semelhante, mas toxicidades diferentes.

Em pacientes cujo tumor superexpressa o receptor HER2, a adição de trastuzumabe ao regime de fluoropirimidina/cisplatina aumentou a sobrevida global em comparação com a quimioterapia isolada. Em tumores HER2 negativos, a adição de docetaxel ao regime de cisplatina/fluoropirimidina aumentou a sobrevida global, mas seu uso permanece limitado na prática clínica devido à sua alta toxicidade. Os resultados preliminares demonstraram uma alta eficácia com menos toxicidades da combinação docetaxel-oxaliplatina-fluoropirimidina, também chamada de regime TFOX/FLOT. De fato, na França, está em andamento um grande estudo de fase III comparando TFOX versus FOLFOX no tratamento de primeira linha de pacientes com adenocarcinoma gástrico ou da junção gastroesofágica avançada (GASTFOX, estudo NCT03006432). O endpoint primário é a sobrevida livre de progressão (PFS) e 506 pacientes estão planejados entre 2017 e 2020 (na verdade, na data de 30 de janeiro de 2018, 65 pacientes estão incluídos).

A quimioterapia de segunda linha melhora a sobrevida global (OS) em comparação com os melhores cuidados de suporte isolados em pacientes com uma condição geral aceitável (status de desempenho 0-2). De fato, com a monoterapia com docetaxel houve uma diferença significativa na sobrevida global para o braço de quimioterapia com uma mediana de 5,2 versus 3,6 meses no braço de melhor tratamento de suporte isolado (HR=0,67, p=0,01). A monoterapia semanal com paclitaxel também é utilizada devido à sua boa relação eficácia-toxicidade. A monoterapia com irinotecano também melhora significativamente a sobrevida global em comparação com os cuidados de suporte isolados em um estudo de fase III (4,0 versus 2,4 meses; HR=0,48, IC 95% 0,25-0,92; p=0,012). Recentemente, a monoterapia com ramucirumabe demonstrou sua eficácia na sobrevida global em um estudo metastático de segunda linha randomizado e controlado por placebo. Em um estudo randomizado de fase 3, o ramucirumab também mostrou sua eficácia em combinação com paclitaxel versus paclitaxel em monoterapia com uma sobrevida global mediana de 9,6 versus 7,4 meses, respectivamente (p=0,017; HR=0,81). No entanto, a "melhoria do serviço médico rendu" (ASMR) avaliada pela francesa "Haute Autorité de Santé" (HAS) considera um benefício insuficiente para o reembolso do ramucirumab na França. O HAS deu uma opinião ASMR moderada (ASMR IV).

O docetaxel é cada vez mais usado na quimioterapia de primeira linha, então, neste cenário, o taxano (isolado ou combinado com outras drogas) não pode ser usado como esquema de segunda linha. De fato, com base em um estudo de fase III, o FOLFIRI (5-FU mais irinotecano) é um dos esquemas de segunda linha mais usados ​​em países europeus, especialmente na França. O estudo FFCD 0307, ​​uma fase III comparando FOLFIRI-ECX (epirrubicina-cisplatina-capecitabina) com a sequência reversa (ECX-FOLFIRI), mostrou que ambas as sequências são possíveis.

Os tumores humanos tendem a ativar os pontos de controle reguladores do sistema imunológico como um meio de escapar da imunovigilância. Por exemplo, a interação entre PD1 (programa de morte 1) e PD-L1 (programa de morte 1 ligante) levará a célula T ativada a um estado de anergia. O PD-L1 está regulado em uma ampla gama de cânceres. Os anticorpos monoclonais anti-PD1 e anti-PD-L1 (mAbs), chamados de inibidores do ponto de verificação imunológico (ICIs), foram conseqüentemente projetados para restaurar a atividade das células T. Outros ICIs são investigados, notadamente os inibidores da proteína 4 associada a linfócitos T citotóxicos (CTLA-4). CTLA-4 transmite um sinal inibitório para as células T para evitar a ativação precoce excessiva de células T. O bloqueio de CTLA4 pode estimular uma resposta antitumoral mais robusta ao sustentar a ativação e proliferação de linfócitos T e pode superar a supressão imune mediada por células T reguladoras. ICIs foram recentemente testados em muitos tipos de câncer com resultados promissores, especialmente em tumores com instabilidade de microssatélites (MSI) e/ou superexpressão de PD-L1.

Resultados preliminares em câncer gástrico metastático com mAbs anti-PD1 são altamente promissores. Em um estudo com pembrolizumabe, apenas tumores PD-L1 positivos foram elegíveis para o tratamento com um corte de 1%. Trinta e nove pacientes foram inscritos e 67% receberam pelo menos dois regimes de quimioterapia anteriores. A taxa de resposta geral foi de 22%. A mediana de PFS e OS foi de 1,9 meses e 11,4 meses, respectivamente. KEYNOTE-059 Estudo multicoorte de fase 2 com monoterapia com pembrolizumabe no tratamento de câncer gástrico avançado foi apresentado na reunião da ASCO 2017. Entre 259 pacientes incluídos no estudo, a taxa de resposta foi de 11,6%. OS foi de 5,6 meses. As taxas de resposta foram de 15,5% em tumores PDL1+ versus 6,4% em tumores PDL1- e 57,1% em tumores MSI versus 9% em tumores MSS. Até agora, a sobreposição entre a instabilidade de microssatélites e a expressão de PD-L1 é desconhecida no câncer gástrico. Um mAb anti-PD-L1 (avelumabe) foi avaliado em um estudo de expansão de fase Ib (n=20, pacientes japoneses), com 15% de taxa de resposta objetiva e 11,9 semanas para sobrevida livre de progressão. Uma segunda coorte com avelumabe incluiu 55 pacientes para terapia de manutenção após quimioterapia de primeira linha, com 7,3% de taxa de resposta objetiva e 14 semanas de PFS. Fase I/II CheckMate-032 avaliou nivolumab (anti-PD-1) ± ipilimumab (anti-CTLA4) em diferentes doses em câncer gástrico avançado (17). A taxa de resposta geral foi entre 8% a 24% e a SG mediana entre 4,8 a 6,9 meses de acordo com o braço de tratamento.

Outros mAbs anti-PD1/anti-PD-L1/anti-CTLA4 também estão atualmente sob investigação no câncer gástrico isoladamente ou em combinação com quimioterapia. No entanto, até agora não há dados publicados sobre ICI mais quimioterapia no câncer gástrico. Finalmente, a morte celular imunogênica induzida pela quimioterapia pode aumentar a eficácia dos ICIs. Durvalumab (MEDI4736) é um anticorpo monoclonal humano dirigido contra PD-L1 em ​​desenvolvimento para o tratamento de muitos tipos de câncer. Um estudo de fase I incluiu 16 pacientes com câncer gástrico avançado e a taxa de resposta objetiva foi de 25%. Tremelimumab é um anticorpo monoclonal totalmente humano contra CTLA-4. A combinação de durvalumabe mais tremelimumabe mostrou um perfil de tolerabilidade administrável, com atividade antitumoral independentemente do status de PD-L1 em ​​câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC). Durvalumabe sozinho ou combinado com tremelimumabe é avaliado em estudos de fase III em NSCLC (por exemplo, NEPTUNE e MYSTIC), câncer de pulmão de pequenas células (CASPIAN), carcinoma hepatocelular (HIMALAYA), câncer de bexiga (DANUBE) e câncer de cabeça e pescoço (EAGLE e KESTREL) .

Com relação à segurança da combinação de anti-PD1 mais anti-CTLA4, no estudo randomizado de fase I/II CheckMate-032, que incluiu 160 pacientes, não houve sinal inesperado de toxicidade. Os eventos adversos relacionados ao tratamento de grau 3 e 4 foram de 17%, 47% e 27%, respectivamente. Essas taxas de eventos adversos relacionados ao tratamento de grau 3 e 4 são as normalmente encontradas com a combinação anti-PD1 mais anti-CTLA4 em outros tumores, observadas aproximadamente em 40% dos pacientes. Até agora, não há dados publicados sobre a combinação de ICIs mais irinotecano. No entanto, em todos os ensaios combinando quimioterapia com anti-PD1 e/ou anti-CTLA4, os medicamentos quimioterápicos foram usados ​​em dose completa (5FU, oxaliplatina, cisplatina…). Um estudo italiano acaba de iniciar e combinou dose completa de FOLFOXIRI (5-FU 3200 mg/m2 mais irinotecano 165 mg/m2 e oxaliplatina 85 mg/m2) com bevacizumabe (5 mg/kg) e atezolizumabe (anti-PD-L1, 840 mg) em câncer colorretal metastático como tratamento de primeira linha. FOLFOXIRI é uma quimioterapia tripla mais "tóxica" do que a quimioterapia dupla FOLFIRI e este estudo é uma fase II randomizada (FOLFOXIRI mais bevacizumabe e atezolizumabe versus FOLFOXIRI mais bevacizumabe). Existe, no entanto, uma fase preliminar de segurança em 6 doentes, uma vez que todos tenham recebido pelo menos 2 ciclos de tratamento, sendo este último administrado em dose completa (ensaio AtezoTRIBE, NCT03721653).

O presente estudo randomizado multicêntrico não comparativo de fase II teve como objetivo avaliar a taxa de pacientes vivos e sem progressão em 4 meses com adenocarcinoma avançado gástrico ou da junção gastroesofágica (GEJ), pré-tratados com fluoropirimidina + platina +/- taxano, com dois braços Folfiri mais durvalumabe versus Folfiri mais durvalumabe mais tremelimumabe. De fato, a maioria dos pacientes no estudo GASTFOX multicêntrico francês de primeira linha (506 pacientes planejados entre 2017 e 2020) pode ser incluída no cenário de segunda linha no estudo DURIGAST. Devido à falta de dados sobre a combinação de Folfiri mais durvalumabe mais tremelimumabe, uma fase inicial de segurança será realizada no início do estudo DURIGAST.