Badanie kliniczne oceniające FOLFIRI + durwalumab w porównaniu z FOLFIRI + durwalumab i tremelimumab w leczeniu drugiego rzutu pacjentów z zaawansowanym gruczolakorakiem żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego

Gruczolakorak żołądka jest czwartym najczęściej występującym nowotworem i drugą najczęstszą przyczyną śmiertelności z powodu raka. Zaawansowany gruczolakorak żołądka ma złe rokowanie z krótkim całkowitym przeżyciem (od 10% do 15% po 5 latach) nawet po całkowitej resekcji chirurgicznej i pomimo postępu w metodach terapeutycznych. Większość pacjentów ma przerzutową, miejscowo zaawansowaną lub nawrotową nieresekcyjną chorobę. Tak więc leczenie systemowe pozostaje ważną kwestią, zwłaszcza że chemioterapia poprawia przeżywalność i jakość życia (w porównaniu z samą najlepszą opieką wspomagającą). Chemioterapia pierwszego rzutu zależy od statusu HER2, co również wpływa na przeżycie całkowite (14 miesięcy dla guzów HER2-dodatnich w porównaniu z 10 miesiącami dla guzów HER2-ujemnych). W guzach HER2-ujemnych standardowym schematem pierwszego rzutu jest dublet fluoropirymidyny (5-fluorouracyl lub kapecytabina) plus sól platyny (cisplatyna lub oksaliplatyna). 5-fluorouracyl (5-FU) i kapecytabina, a także cisplatyna i oksaliplatyna mają podobną skuteczność, ale różną toksyczność.

U pacjentów, u których guz wykazuje nadekspresję receptora HER2, dodanie trastuzumabu do schematu fluoropirymidyna/cisplatyna zwiększyło całkowity czas przeżycia w porównaniu z samą chemioterapią. W guzach HER2-ujemnych dodanie docetakselu do schematu cisplatyna/fluoropirymidyna zwiększyło całkowite przeżycie, ale jego zastosowanie w praktyce klinicznej pozostaje ograniczone ze względu na jego wysoką toksyczność. Wstępne wyniki wykazały wysoką skuteczność przy mniejszej toksyczności kombinacji docetaksel-oksaliplatyna-fluoropirymidyna, zwanej także schematem TFOX/FLOT. Rzeczywiście, we Francji trwa duże badanie III fazy porównujące TFOX z FOLFOX w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z zaawansowanym gruczolakorakiem żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego (GASTFOX, badanie NCT03006432). Pierwszorzędowym punktem końcowym jest przeżycie wolne od progresji choroby (PFS), a w latach 2017-2020 planowanych jest 506 pacjentów (na dzień 30 stycznia 2018 r. uwzględniono 65 pacjentów).

Chemioterapia drugiego rzutu poprawia przeżycie całkowite (OS) w porównaniu z samą najlepszą opieką podtrzymującą u pacjentów w akceptowalnym stanie ogólnym (stan sprawności 0-2). Rzeczywiście, w przypadku monoterapii docetakselem wystąpiła znacząca różnica w całkowitym przeżyciu w ramieniu chemioterapii z medianą 5,2 w porównaniu do 3,6 miesiąca w ramieniu z najlepszym leczeniem podtrzymującym (HR=0,67, p=0,01). Ze względu na dobry stosunek skuteczności do toksyczności stosuje się również cotygodniową monoterapię paklitakselem. Monoterapia irynotekanem również znacząco poprawia całkowity czas przeżycia w porównaniu z samym leczeniem podtrzymującym w badaniu III fazy (4,0 w porównaniu z 2,4 miesiąca; HR=0,48, 95% CI 0,25-0,92; p=0,012). Ostatnio wykazano skuteczność monoterapii ramucyrumabem w zakresie przeżycia całkowitego w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu drugiego rzutu dotyczącym przerzutów. W randomizowanym badaniu III fazy wykazano również skuteczność ramucyrumabu w skojarzeniu z paklitakselem w porównaniu z monoterapią paklitakselem, z medianą przeżycia całkowitego odpowiednio 9,6 i 7,4 miesiąca (p=0,017; HR=0,81). Jednak „amelioration du service medical rendu” (ASMR) oceniany przez francuską „Haute Autorité de Santé” (HAS) uważa, że ​​korzyści z refundacji ramucyrumabu we Francji są niewystarczające. HAS wydał umiarkowaną opinię ASMR (ASMR IV).

Docetaksel jest coraz częściej stosowany w chemioterapii pierwszego rzutu, w takim układzie taksan (sam lub w połączeniu z innymi lekami) nie może być stosowany jako schemat drugiego rzutu. Rzeczywiście, na podstawie badania III fazy FOLFIRI (5-FU plus irynotekan) jest jednym z najczęściej stosowanych schematów leczenia drugiego rzutu w krajach europejskich, zwłaszcza we Francji. Badanie FFCD 0307, ​​faza III porównująca FOLFIRI-ECX (epirubicyna-cisplatyna-kapecytabina) z sekwencją odwrotną (ECX-FOLFIRI), wykazało, że obie sekwencje są możliwe.

Ludzkie nowotwory mają tendencję do aktywowania punktów kontrolnych układu odpornościowego jako sposobu na uniknięcie nadzoru immunologicznego. Na przykład interakcja między PD1 (Program Death 1) a PD-L1 (ligand Program Death 1) doprowadzi aktywowaną komórkę T do stanu anergii. PD-L1 jest regulowany w górę w szerokim zakresie nowotworów. W konsekwencji przeciwciała monoklonalne (mAb) anty-PD1 i anty-PD-L1, zwane inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego (ICI), zostały zaprojektowane w celu przywrócenia aktywności limfocytów T. Badane są inne ICI, w szczególności cytotoksyczne inhibitory białka związanego z limfocytami T 4 (CTLA-4). CTLA-4 przekazuje sygnał hamujący do komórek T, aby zapobiec wczesnej nadmiernej aktywacji komórek T. Blokada CTLA4 może stymulować silniejszą odpowiedź przeciwnowotworową poprzez podtrzymywanie aktywacji i proliferacji limfocytów T i może przezwyciężyć supresję immunologiczną, w której pośredniczą limfocyty T regulatorowe. ICI były ostatnio testowane w wielu nowotworach z obiecującymi wynikami, zwłaszcza w nowotworach z niestabilnością mikrosatelitarną (MSI) i/lub nadekspresją PD-L1.

Wstępne wyniki dotyczące przerzutowego raka żołądka z mAb anty-PD1 są wysoce obiecujące. W badaniu z pembrolizumabem tylko guzy PD-L1-dodatnie kwalifikowały się do leczenia z wartością odcięcia wynoszącą 1%. Do badania włączono 39 pacjentów, a 67% otrzymało wcześniej co najmniej dwa schematy chemioterapii. Ogólny wskaźnik odpowiedzi wyniósł 22%. Mediany PFS i OS wyniosły odpowiednio 1,9 miesiąca i 11,4 miesiąca. KEYNOTE-059 Wielokohortowe badanie II fazy z monoterapią pembrolizumabem w leczeniu zaawansowanego raka żołądka zostało zaprezentowane na spotkaniu ASCO 2017. Wśród 259 pacjentów włączonych do badania odsetek odpowiedzi wyniósł 11,6%. OS wynosił 5,6 miesiąca. Wskaźniki odpowiedzi wyniosły 15,5% w guzach PDL1+ w porównaniu z 6,4% w guzach PDL1- i 57,1% w guzach MSI w porównaniu z 9% w guzach MSS. Do tej pory nie było znane nakładanie się niestabilności mikrosatelitarnej i ekspresji PD-L1 w raku żołądka. Anty-PD-L1 mAb (awelumab) oceniano w rozszerzonym badaniu fazy Ib (n=20, Japończycy), z 15% odsetkiem obiektywnych odpowiedzi i 11,9 tygodni przeżycia wolnego od progresji. Druga kohorta z awelumabem obejmowała 55 pacjentów poddanych leczeniu podtrzymującemu po chemioterapii pierwszego rzutu, z odsetkiem obiektywnych odpowiedzi na poziomie 7,3% i PFS przez 14 tygodni. Faza I/II CheckMate-032 oceniała niwolumab (anty-PD-1) ± ipilimumab (anty-CTLA4) w różnych dawkach w zaawansowanym raku żołądka (17). Ogólny odsetek odpowiedzi wynosił od 8% do 24%, a mediana OS od 4,8 do 6,9 miesiąca, w zależności od ramienia leczenia.

Inne mAb anty-PD1/anty-PD-L1/anty-CTLA4 są obecnie badane w leczeniu raka żołądka samodzielnie lub w połączeniu z chemioterapią. Niemniej jednak do tej pory nie ma opublikowanych danych dotyczących stosowania ICI plus chemioterapii w raku żołądka. Wreszcie immunogenna śmierć komórek wywołana chemioterapią może zwiększyć skuteczność ICI. Durwalumab (MEDI4736) jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko PD-L1, opracowywanym do leczenia wielu nowotworów. W badaniu I fazy uczestniczyło 16 pacjentów z zaawansowanym rakiem żołądka, a odsetek obiektywnych odpowiedzi wyniósł 25%. Tremelimumab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym przeciwko CTLA-4. Połączenie durwalumabu z tremelimumabem wykazało możliwy do opanowania profil tolerancji, z aktywnością przeciwnowotworową niezależnie od statusu PD-L1 w niedrobnokomórkowym raku płuca (NSCLC). Durwalumab w monoterapii lub w połączeniu z tremelimumabem jest oceniany w badaniach III fazy w NSCLC (np. NEPTUNE i MYSTIC), drobnokomórkowym raku płuca (CASPIAN), raku wątrobowokomórkowym (HIMALAYA), raku pęcherza moczowego (DUNUBE) oraz raku głowy i szyi (EAGLE i KESTREL). .

Jeśli chodzi o bezpieczeństwo kombinacji anty-PD1 i anty-CTLA4, w randomizowanym badaniu fazy I/II CheckMate-032, które obejmowało 160 pacjentów, nie wystąpiły nieoczekiwane sygnały toksyczności. Zdarzenia niepożądane stopnia 3. i 4. związane z leczeniem wyniosły odpowiednio 17%, 47% i 27%. Te wskaźniki zdarzeń niepożądanych stopnia 3 i 4 związanych z leczeniem są takie, jakie zwykle stwierdza się w przypadku kombinacji anty-PD1 plus anty-CTLA4 w innych nowotworach, obserwowane u około 40% pacjentów. Do tej pory nie ma opublikowanych danych dotyczących połączenia ICI z irinotekanem. Niemniej jednak we wszystkich badaniach łączących chemioterapię z chemioterapią anty-PD1 i/lub anty-CTLA4 stosowano leki w pełnej dawce (5FU, oksaliplatyna, cisplatyna…). Właśnie rozpoczęło się włoskie badanie, w którym połączono pełną dawkę FOLFOXIRI (5-FU 3200 mg/m2 plus irinotekan 165 mg/m2 i oksaliplatyna 85 mg/m2) z bewacyzumabem (5 mg/kg) i atezolizumabem (anty-PD-L1, 840 mg) w raku jelita grubego z przerzutami jako leczenie pierwszego rzutu. FOLFOXIRI jest potrójną chemioterapią bardziej „toksyczną” niż chemioterapia podwójna FOLFIRI, a to badanie jest randomizowaną fazą II (FOLFOXIRI plus bewacyzumab i atezolizumab w porównaniu z FOLFOXIRI plus bewacyzumab). Istnieje jednak wstępna faza bezpieczeństwa u 6 pacjentów, gdy wszyscy otrzymają co najmniej 2 cykle leczenia, przy czym ten ostatni jest podawany w pełnej dawce (badanie AtezoTRIBE, NCT03721653).

Niniejsze randomizowane, wieloośrodkowe nieporównawcze badanie II fazy miało na celu ocenę odsetka pacjentów żyjących i bez progresji po 4 miesiącach z zaawansowanym gruczolakorakiem żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego (GEJ), leczonych wstępnie fluoropirymidyną + platyną +/- taksanem, z dwie grupy Folfiri plus durwalumab kontra Folfiri plus durwalumab plus tremelimumab. Rzeczywiście, większość pacjentów we francuskim wieloośrodkowym badaniu pierwszego rzutu GASTFOX (506 pacjentów planowanych w latach 2017-2020) można włączyć do drugiego rzutu w badaniu DURIGAST. Ze względu na brak danych dotyczących połączenia Folfiri z durwalumabem i tremelimumabem na początku badania DURIGAST zostanie przeprowadzona faza wstępna bezpieczeństwa.